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MARCADORES TUMORALES.

Calcitonina. Tiroglobulina ACE CA-19-9 TAG-72 CA-50 A-fetoprot Mucinas C-erb B2 B-HCG CA-125 SCC Enolasa CYFRA 21.1 PSA FAc prostática Ag Tisular Ag Tisular especifico 5-HIA
Se consideran marcadores tumorales todas las sustancias producidas o inducidas por la célula neoplásica que reflejen su crecimiento y/o actividad y que permitan conocer la presencia, la evolución o la respuesta terapéutica de un tumor maligno. La mayoría de los marcadores tumorales no son específicos de un tumor. Con frecuencia, los falsos positivos de los marcadores tumorales están asociados a enfermedades de los tejidos donde son sintetizados, catabolizados y/o eliminados. La sensibilidad de los marcadores tumorales varía en relación con el estadio tumoral: suele ser baja en los estadios iniciales, y elevada en los estadios más avanzados. Estos datos sugieren que la mayoría de los marcadores tumorales no son excesivamente útiles en el diagnóstico, pero sí en el pronóstico, diagnóstico precoz de recidiva y control evolutivo de un tumor. Para discriminar si una elevación sérica de un marcador tumoral se debe a una enfermedad benigna o maligna, se utilizan dos criterios: concentración del marcador tumoral y control evolutivo. Los incrementos séricos de la mayoría de los marcadores tumorales en ausencia de neoplasia suelen ser moderados, muy inferiores a los hallados en pacientes con metástasis. El segundo criterio considera que si el marcador tumoral es producido por las células neoplásicas, las concentraciones séricas se incrementarán como consecuencia del crecimiento tumoral. Si se realizan 2 o 3 determinaciones seriadas con un intervalo superior a la semivida del marcador tumoral, puede discernirse si es de origen tumoral (incremento continuo) o no tumoral (estabilización). Los principales marcadores tumorales empleados en la actualidad se y se describen a continuación.


CALCITONINA


La calcitonina es una hormona proteica, de peso molecular 3,6 kD, producida por las células parafoliculares (células C) del tiroides, que interviene en la regulación de los niveles sanguíneos de calcio. Se consideran normales los valores inferiores a 27 ng/ml en varones y de 17 ng/ml en mujeres, aunque varían notablemente según el procedimiento empleado. En la mayoría de los carcinomas medulares (90 %) hay hipersecreción de calcitonina. La sensibilidad de este marcador tumoral puede incrementarse mediante la estimulación de la secreción de calcitonina con la administración de calcio, la inyección de pentagastrina o de ambos, obteniéndose una respuesta muy supe rior en los pacientes con cáncer medular de tiroides o con lesiones premalignas. La determinación de calcitonina tras estimulación permite el diagnóstico precoz del cáncer medular de tiroides en familiares de pacientes afectos por este tumor. Hay que tener presente que también pueden hallarse incrementos de calcitonina en la insuficiencia renal, el síndrome de Zollinger-Ellison, el síndrome carcinoide y algunas neoplasias pulmonares, principalmente en carcinomas escamosos y de células pequeñas. Un criterio discriminativo entre el carcinoma medular y estas entidades suele ser la respuesta a la estimulación, muy inferior en estas últimas. El CEA es otro marcador tumoral propuesto en los carcinomas medulares, con niveles elevados en el 60-70 % de los pacientes y considerado un signo de mal pronóstico.

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TIROGLOBULINA


La tiroglobulina es una glucoproteína de 660 kD sintetizada por el retículo endoplásmico rugoso de las células foliculares del tiroides y regulada por la TSH. Se consideran normales las concentraciones inferiores a 27 ng/ml, si bien existen grandes variaciones según el método empleado para su determinación. Pueden hallarse niveles superiores en mujeres durante el último trimestre de gestación. Un problema que plantea el empleo de tiroglobulina es la existencia de autoanticuerpos antitiroglobulina en el 15 % de los pacientes con carcinoma de tiroides, que pueden originar resultados falsamente negativos. La mayoría de los pacientes con neoplasias foliculares y papilares tienen concentraciones elevadas de tiroglobulina (excluyendo los tumores anaplásicos). Pueden detectarse incrementos de tiroglobulina en otros tumores malignos que infiltren el tiroides, si bien las concentraciones suelen ser menores. La tiroglobulina no es útil en el diagnóstico diferencial de otra afección tiroidea, ya que se detectan incrementos en enfermedades benignas como la tiroiditis subaguda, el adenoma tóxico y el síndrome de bocio tóxico difuso. La principal aplicación de la tiroglobulina es en el seguimiento. La detección de niveles postoperatorios elevados o en ascenso indica la persistencia tumoral o metástasis. En general, tras la tiroidectomía los niveles de tiroglobulina deben ser indetectables.

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ANTÍGENO CARCINOEMBRIONARIO


El CEA es una glucoproteína de elevado peso molecular (180 kD) presente en la membrana citoplasmática de numerosas células glandulares. Se consideran normales las concentraciones inferiores a 5 ng/ml, si bien el 7-8 % de los individuos fumadores pueden presentar concentraciones ligeramente superiores (< 8-10 ng/ml). Niveles superiores a la normalidad, aunque en general inferiores a 15 ng/ml, pueden detectarse en pacientes con enfermedades pulmonares o hepáticas crónicas, insuficiencia renal, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. El CEA puede considerarse un marcador tumoral de amplio espectro, siendo empleado en la mayoría de las neoplasias epiteliales: neoplasias digestivas (colon, recto, estómago, páncreas), mamarias, pulmonares, tumores de cabeza y cuello, neoplasias ginecológicas (endometrio, cérvix), entre otras. La principal aplicación del CEA es en el carcinoma colorrectal, en el que muestra una sensibilidad relacionada con el estadio de Dukes: 5-10 % en los estadios A, 40-50 % en los estadios B, 60-65 % en los estadios C y alrededor del 90 % en los estadios D. Las principales aplicaciones clínicas son en el pronóstico, el diagnóstico precoz de recidiva (sensibilidad del 80 %) y la monitorización terapéutica. En los demás tumores donde se emplea el CEA, suele tenerlas mismas aplicaciones, si bien con una menor sensibilidad.


ANTÍGENO CARBOHIDRATO 19-9


El CA 19-9 se ha identificado como un derivado siálico del grupo sanguíneo Lewis a . Se consideran normales las concentraciones inferiores a 37 U/ml. El CA 19-9 se incrementa en la insuficiencia renal y las hepatopatías (principalmente asociadas a colestasis). Su principal aplicación como marcador tumoral es en tumores digestivos, en especial el carcinoma de páncreas, en el que presenta una sensibilidad entre el 20 % en los tumores menores de 3 cm y el 85 % en los casos avanzados. El CA 19-9 también es útil en el carcinoma gástrico (sensibilidad del 27 % en enfermedad local y del 70 % en neoplasias avanzadas) en combinación con el CEA y el TAG-72, en neoplasias ováricas (carcinomas mucinosos e indiferenciados) en combinación con el CA 125, y en adenocarcinomas o carcinomas indiferenciados de células grandes pulmonares. En el cáncer colorrectal, algunos autores aconsejan su empleo junto con el CEA, si bien parece que el incremento de sensibilidad obtenido es escaso.

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GLUCOPROTEÍNA TAG-72


Es una glucoproteína mucínica de elevado peso molecular. Se consideran normales las concentraciones inferiores a 6 U/ml. Se detectan incrementos poco importantes de TAG-72 en un escaso porcentaje de pacientes con afecciones hepáticas y renales crónicas y enfermedades ginecológicas (quistes ováricos) y pulmonares. Su principal aplicación es el carcinoma gástrico, donde presenta una sensibilidad superior a la hallada con el CEA o el CA 19-9, oscilando entre el 10 y el 60 % según el estadio. También se pueden observar incrementos de TAG-72 en el carcinoma colorrectal, pulmonar (adenocarcinoma, carcinoma de células grandes) y ovárico.


ANTÍGENO CARBOHIDRATO 50


Es un antígeno tumoral, estructuralmente muy similar al CA 19-9. Sus valores normales son de hasta 17 U/ml. El CA 50 tiene unos resultados, tanto en sensibilidad como en especificidad, muy similares a los del CA 19-9.


ALFAFETOPROTEÍNA


La alfafetoproteína (AFP) es una glucoproteína (70 kd) con una composición proteica muy similar a la albúmina. Se consideran normales las concentraciones de AFP inferiores a 10 ng/ml. En enfermedades hepáticas, como la cirrosis y las hepatitis agudas y crónicas, pueden observarse niveles elevados de AFP, aunque rara vez superan los 50-75 ng/ml. La mayoría de los autores coinciden en considerar 100 ng/ml como un nivel que permite diferenciar entre el cáncer primitivo y las enfermedades benignas.
Por el contrario, hasta el 40-50 % de los carcinomas hepatocelulares tienen concentraciones de AFP superiores a
estos límites. Sólo otras dos enfermedades pueden presentar estas concentraciones tan elevadas: la tirosinemia
hereditaria y el carcinoma testicular. La determinación de AFP se emplea en el cáncer hepatocelular para el diagnóstico
precoz en grupos de alto riesgo, el diagnósticenfermedad y el control evolutivo. La determinación seriada de AFP permite diagnosticar entre el 20 y 30 % de los hepatocarcinomas, antes que otros métodos diagnósticos. La AFP se utiliza también en los tumores testiculares no seminomas, con una sensibilidad del 50-60 %. Suele emplearse en combinación con b-HGC (sensibilidad del 40-45 %), alcanzando entonces una sensibilidad del 75-85 %.

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MUCINAS EN EL CÁNCER DE MAMA


En los últimos años se han identificado diversos antígenos mediante anticuerpos monoclonales dirigidos frente a glucoproteínas que pertenecen a las mucinas: el antígeno carbohidrato 153, el antígeno mucínico asociado al cáncer de mama (MCA) y el antígeno carbohidrato 549 (CA 549). Todos estos antígenos tienen en común su especificidad de órgano (con incrementos importantes en carcinomas mamarios y ováricos), su elevado peso molecular, contenido en hidratos de carbono y elevada densidad. Dadas su semejanza estructural y la similar sensibilidad y especificidad, algunos autores consideren que estos anticuerpos detectan epítopos distintos de un antígeno común. Se consideran normales los valores inferiores a 35 U/ml para el CA 15-3 y 13 U/ml para el MCA y el CA 549. Concentraciones séricas superiores a dichos niveles pueden aparecer en enfermedades hepáticas crónicas y en la insuficiencia renal. La sensibilidad de estos marcadores tumorales en el cáncer de mama oscila entre el 25-30 % en los tumores locorregionales y el 75-85 % en los tumores metastásicos. La principal aplicación de estos marcadores tumorales es en el diagnóstico precoz de recidiva y en el control evolutivo. El CA 15-3 es el primer signo de recidiva tumoral en el 50 % de las pacientes con metástasis. La combinación de CEA y CA 15-3 permite diagnosticar precozmente el 65 % de las recidivas tumorales. Incrementos séricos de estas mucinas pueden observarse en otras neoplasias, principalmente ováricas (sensibilidad del 50 %) y pulmonares (adenocarcinomas y carcinomas indiferenciados de células grandes).

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ONCOPROTEÍNA C-erb B2 O Her-2-neu

El oncogén C-erb B2, localizado en el cromosoma 17, codifica una proteína de 180 kD situada en la membrana citoplasmática, que presenta una gran homología con el receptor de crecimiento epidérmico. En el 30-35 % de los carcinomas mamarios y ováricos se detecta amplificación y sobreexpresión de este oncogén. En sangre es posible detectar parte de la oncoproteína (100 kD) inducida por este oncogén. Se consideran normales valores inferiores a 15 U/ml. Incrementos séricos más moderados pueden detectarse en pacientes con procesos hepáticos crónicos o metástasis hepáticas de tumores no productores de esta oncoproteína. El c-erb B2 puede ser un marcador tumoral de interés en neoplasias mamarias ováricas, prostáticas y pulmonares (adenocarcinomas). Su sensibilidad suele ser inferior a la obtenida con otros marcadores tumorales en estadios tanto iniciales (10 %) como avanzados (40 %). Su principal aplicación es como indicador pronóstico, en la detección precoz de recidiva y en el control evolutivo.


FRACCIÓN b DE LA HORMONA GONADOTROPINA CORIÓNICA


La HGC es una hormona glucoproteica sintetizada por las células sincitiotrofoblásticas de la placenta, formada por dos subunidades, a y b, con un peso molecular de 15 y 22 kD, respectivamente. Las concentraciones séricas de esta hormona son inferiores a la sensibilidad del método (< 2 mU/ml), en ausencia de gestación. La b-HGC es un marcador tumoral ideal en tumores trofoblásticos gestacionales (mola hidatiforme, coriocarcinoma) y en tumores testiculares (v. Alfafetoproteína), siendo útil en el diagnóstico (sospecha ante niveles superiores a los correspondientes al tiempo de gestación o persistencia o incremento tras un embarazo a término o un aborto), el pronóstico, la detección precoz de recidiva, la monitorización terapéutica, la evaluación de la resistencia al tratamiento y la duración de la quimioterapia (el doble de tiempo que la b-HGC tardó en normalizarse). Tras la evacuación del tejido molar, los niveles de b-HGC deben normalizarse.

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ANTÍGENO CARBOHIDRATO 125


El CA 125 es una mucina de elevado peso molecular, aislada en adenocarcinomas ováricos y producida en condiciones normales por los mesotelios y estructuras derivadas de los conductos de Müller. Los valores normales en suero son inferiores a 37 U/ml. Niveles superiores de CA 125 pueden detectarse en endometriosis, insuficiencia renal, tuberculosis y procesos que afecten el mesotelio (peritonitis), principalmente en los asociados a derrames, en los que se detectan concentraciones similares a las halladas en neoplasias ováricas. El CA 125 es un marcador tumoral muy útil en los carcinomas ováricos (excluyendo los carcinomas mucinosos), con una sensibilidad que oscila entre el 50 y el 95 % en función del estadio. Su determinación es de ayuda en el diagnóstico, el pronóstico, la detección precoz de recidiva (primer signo de sospecha en el 85 % de las pacientes) y la monitorización terapéutica. Pueden detectarse también incrementos séricos de CA 125, aunque cuantitativamente mucho menores, en otras neoplasias ginecológicas, sobre todo en los carcinomas endometriales (sensibilidad del 40-50 %) y en neoplasias de pulmón (adenocarcinomas y carcinomas indiferenciados de células grandes).


ANTÍGENO SCC

Este antígeno se asocia a los carcinomas escamosos. Sus valores normales llegan hasta 2,75 ng/ml. Los resultados falsos positivos se asocian a insuficiencia renal, psoriasis, pénfigo, eccemas y neumopatías (tuberculosis). El scc es un marcador tumoral de las neoplasias epidermoides, principalmente de cérvix, pulmón, laringe y ano, siendo de interés como indicador pronóstico, en la detección precoz de recidiva y en la monitorización terapéutica. En pacientes con cáncer de cérvix, la sensibilidad del scc se relaciona con el estadio, oscilando entre el 16-31 % en el estadio I y/o del 90 % en el estadio IV. Su principal utilidad en esta neoplasia es como indicador precoz de recidiva, con incrementos continuos previos al diagnóstico en el 80 % de las pacientes, oscilando el intervalo entre primer incremento y recidiva entre 1 y 14 meses.


ENOLASA ESPECÍFICA NEURONAL


Esta isoenzima g de la enolasa, se halla presente principalmente en las células neuronales y neuroendocrinas. Los valores normales son inferiores a 15 mg/l, detectándose incrementos moderados (< 25-30 mg/l) en pacientes con neumopatías (principalmente infecciosas) e insuficiencia renal. La enolasa específica neuronal se emplea como marcador tumoral en tumores neuroendocrinos: neuroblastoma, tumor carcinoide, gastrinoma o tumor de Wilms, así como en algunos sarcomas y en carcinomas indiferenciados de células pequeñas de pulmón, con una sensibilidad del 30-40 % en los estadios intratorácicos y del 70-80 % en los estadios extratorácicos. Pueden detectarse incrementos moderados en otros tipos histológicos de carcinoma broncopulmonar.


CYFRA 21.1


Es un antígeno tumoral identificado como un componente de la citoqueratina 19. Se consideran normales los valores inferiores a 3,3 ng/ml. Los falsos positivos de este marcador tumoral se detectan principalmente en enfermedades hepáticas (hepatitis, cirrosis), insuficiencia renal y en procesos pulmonares, sobre todo infecciosos. El CYFRA 21.1, al igual que el CEA, puede considerarse un marcador tumoral de amplio espectro, con niveles elevados en la mayoría de los carcinomas epiteliales. Su principal aplicación es en el cáncer de pulmón, en el que es el marcador tumoral más sensible, predominando en los carcinomas de células no pequeñas, sin ninguna relación con los distintos subtipos histológicos.

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ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO


El PSA es una glucoproteína de 33 kD, sintetizada principalmente por las células epiteliales de la próstata. Se consideran normales concentraciones séricas inferiores a 4 ng/ml, si bien varían en función del tamaño de la próstata y la edad. Algunos autores consideran normales las concentraciones inferiores a 2,5 ng/ml en hombres menores de 49 años y a 6,5 ng/ml en hombres de más de 70 años. Pueden detectarse valores superiores en aproximadamente el 20 % de los pacientes con hiperplasia benigna de próstata o prostatitis. La sensibilidad del PSA en pacientes con carcinoma prostático oscila entre el 17 % en los estadios A y el 90 % en los estadios D. El PSA es un marcador tumoral útil en el diagnóstico, el pronóstico, el diagnóstico precoz de recidiva y el control evolutivo. En los pacientes prostatectomizados, la persistencia de niveles detectables 1 mes después de la intervención indica la persistencia de tumor residual. En los últimos años se ha preconizado el empleo del PSA en individuos mayores de 50-55 años, junto con el tacto rectal, en el diagnóstico precoz del cáncer de próstata. En los pacientes con PSA y tacto rectal positivo se recomienda biopsia prostática. En los casos con tacto rectal negativo, PSA positivo y densidad de PSA (cociente entre PSA y volumen de la próstata medido por ecografía transrectal) superior a 0,15 se recomienda también la biopsia prostática. En los pacientes con niveles normales o con un cociente inferior a 0,16 y tacto rectal normal se recomienda control anual. Recientemente se ha descrito que el PSA circula en la sangre unido en su mayor parte a proteínas inhibidoras de las proteasas, entre las que destacan la a 1 -antiquimiotripsina y la a 2 -macroglobulina, permaneciendo libre sólo una pequeña fracción de PSA. La proporción de PSA libre es mayor en los pacientes con hiperplasia benigna de próstata que en aquellos con cáncer de próstata, por lo que su determinación tendría utilidad en el diagnóstico del cáncer de próstata.

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FOSFATASA ÁCIDA PROSTÁTICA


La fosfatasa ácida prostática es una isoenzima localizada principalmente en la próstata, si bien puede detectarse también en menor cantidad en leucocitos, páncreas, bazo y vesícula biliar. Se consideran normales las concentraciones inferiores a 4 ng/ml. Al igual que el PSA, la fosfatasa ácida prostática no es específica del cáncer de próstata y pueden detectarse niveles elevados en alrededor del 15 % de los pacientes con adenoma prostático o prostatitis. Su sensibilidad oscila entre el 15 % en el estadio A y el 80 % en el estadio D. La sensibilidad de la fosfatasa ácida prostática es inferior a la del PSA, por lo que su empleo como marcador tumoral está disminuyendo.


ANTÍGENO POLIPEPTÍDICO TISULAR


Fue el primer marcador tumoral descrito, identificado como un componente de las citoqueratinas 8, 18 y 19. Se consideran normales las concentraciones inferiores a 80 U/ml. Pueden detectarse falsos incrementos en numerosos, procesos benignos, principalmente asociados a infecciones bacterianas, hepatopatías (colestasis, hepatitis) o insuficiencia renal. Su empleo como marcador tumoral se centra principalmente como indicador pronóstico y en la monitorización terapéutica de la mayoría de las neoplasias epiteliales, en general como complemento de otros marcadores tumorales.


ANTÍGENO POLIPEPTÍDICO TISULAR ESPECÍFICO


Es una fracción del antígeno polipeptídico tisular, obtenido a través de su purificación, y (teóricamente) con mayor especificidad. Se consideran normales las concentraciones inferiores a 100 U/ml. Los falsos positivos, al igual que los tumores donde se emplea, son los mismos que los descritos para el antígeno polipeptídico tisular.

ÁCIDO 5-HIDROXIINDOLÁCETICO

Los tumores carcinoides se caracterizan por la producción de elevadas concentraciones de serotonina (5-hidro-xitriptamina) a partir del triptófano. El ácido 5-hidroxiin-dolácetico (5-HIA) en la orina es empleado para la monitorización y el diagnóstico de esta enfermedad. La excreción normal de 5-HIA es de 1-5 mg/24 horas. En tumores carcinoides, principalmente en los casos con metástasis, pueden detectarse cifras de hasta 350 mg/24 horas. Para evitar falsos positivos es importante que el paciente no tome fármacos en las 72 horas previas al estudio, ni ingiera plátanos, frutos secos o piña

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