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VIH y SIDA

VIH y SIDA

. Los  virus del SIDA

Los retrovirus

Los virus del SIDA pertenecen a una familia de virus animales, los retrovirus.
Desde hace casi 100 años se tiene el conocimiento de que algunos tipos de cánceres de especies animales (leucemias, sarcomas) están ocasionados por virus (agentes filtrables) lo que ha servido de estimulo durante muchas décadas en la búsqueda de estos virus por los virólogos, especialmente en la década de los 50-60 con los adelantos en microscopía electrónica y en la de los 70 con la demostración de la existencia de la transcriptasa inversa (Temin, Mitzutani).
Consecuencia de esta búsqueda se aisló en 1.980 el primer retrovirus humano descrito, el HTLV-I. Este virus ocasiona la leucemia de células T del adulto, enfermedad que Takastsuki en Japón había observado que presentaba una distribución geográfica que hacía pensar en la posibilidad de que se debiese a un agente transmisible. De otro lado el descubrimiento de la interleucina 2 (IL-2) o factor de crecimiento de las células T permitió mantenerlas en cultivo durante largos períodos de tiempo. En 1.982 se aisló otro virus relacionado, el HTLV-II, a partir de un enfermo con leucemia de células peludas.
Poco después, en 1.983, el equipo de Montagnier aisló otro retrovirus que denominó LAV a partir de un ganglio linfático de un paciente que presentaba una linfoadenopatía persistente generalizada y en 1.984 el equipo de Gallo descubrió otro retrovirus que denominaron linfotrópico humano de células T y al que correspondía el numeral III (HTLV-III). Posteriormente se comprobó que ambos virus eran en realidad el mismo e internacionalmente se acordó denominarlo virus de la inmunodeficiencia humana 1 o VIH-1 para diferenciarlo de otro retrovirus similar que aislado en 1.986 se denominó VIH-2.
En 1.987 se describió otro retrovirus asociado con un subgrupo de linfomas cutáneos de células T, el HTLV-V (previamente se había descrito el HTLV-IV que resultó ser una contaminación con un retrovirus de la inmunodeficiencia de los simios y que por lo tanto no se acepta como tal HTLV). En la presente década se han aislado otros retrovirus asociados, posiblemente, con enfermedades autoinmunes como el síndrome de Sjögren, la enfermedad de Graves, la esclerosis múltiple o el lupus eritematoso, pero cuya relación etiológica no se conoce perfectamente.
Los retrovirus están constituidos por un ácido ribonucleico (ARN) que debe copiarse en ácido desoxirribonucleico (ADN) bicatenario para poderse integrar en el núcleo de la célula huésped; por lo tanto su material genético es ARN en la partícula viral y ADN cuando se encuentran en la célula que infectan. El proceso de conversión de ARN en ADN es una característica principal de los retrovirus que se lleva a cabo mediante acciones enzimáticas secuenciales; la propiedad de replicarse a través de la transcripción inversa les da su nombre, pero esta propiedad la comparten otros virus animales, como los que producen las hepatitis B, y vegetales.
Además de ocasionar enfermedades en humanos y otros animales, aunque no todos los retrovirus ocasionan enfermedad, son virus importantes en biología molecular, biotecnología (producción de ADNc a partir de ARNm) y en experimentación en terapia genética y producción de animales transgénicos.

El VIH-1

Una característica importante del VIH es su extremada variabilidad genética por lo que el VIH-1 forma parte de una población viral heterogénea que dificulta la compresión de algunos de los mecanismos de interactuación entre el virus y su huésped.

En unas condiciones idóneas, académicas, se considera que el VIH es una partícula esférica con un diámetro entre 80 y 110 nanometros. Esta partícula presenta tres capas concéntricas: la capa interna contiene una especie de nucleoide con forma de cono truncado constituido por el ARN del virus y la nucleoproteína con las enzimas; la capa intermedia es la nucleocápside icosahédrica; la capa externa o envoltura es una bicapa lipídica derivada de la célula huésped; está constituida por la inserción de glucoproteínas del virus constituidas por trímeros de gp120 (gp, abreviatura de glucoproteína) formando 72 proyecciones y por una alta concentración de proteínas celulares entre las que destacan antígenos de histocompatibilidad de clases I y II (HLA I y II).

El VIH-1

El genoma del VIH-1 es un ARN de cadena única constituido por 2 hebras idénticas de 9,8 kb y de polaridad positiva que posee diferentes genes encargados de codificar distintas proteínas.
Existen genes encargados de codificar los componentes de la partícula vírica (genes estructurales) y de regular la expresión de los mismos (genes reguladores).
Los tres genes principales, que codifican las proteínas respectivas correspondientes a los antígenos internos, son comunes a todos los retrovirus y son los que se denominan gag (de grupo), pol (polimerasas) y env (envoltura). De los genes estructurales el gen gag codifica las proteínas del core, el gen pol codifica, fundamentalmente, las enzimas como la transcriptasa inversa y la proteasa y el gen env las proteínas de la envoltura vírica. Entre las funciones principales del gag se encuentra la de constituir la mayor parte de la estructura del virión participando en la síntesis de ADN y su integración, además de contribuir al ensamblaje de las partículas víricas y su salida de la célula, el pol participa en la síntesis de ADN y su integración en el genoma celular mientras que el env participa en la asociación y entrada del virus en la célula por lo que se considera como el antígeno de entrada
En contraposición con otros retrovirus, como los HTLV que sólo poseen tres, los VIH poseen al menos 7 genes reguladores que entre otras funciones tienen la de expresar el material genético viral integrado en la célula, lo que los une de un modo importante con la latencia del virus en ella. Entre las proteínas reguladoras las más importantes son las Tat y Rev que son esenciales para la replicación del virus; la Tat actúa como transactivadora de todas las proteínas y la Rev como procesadora del ARNm y su transporte selectivo en el citoplasma. Por lo general los genes reguladores tienen el mismo nombre que la proteína que codifican, el gen se escribe con minúsculas (p.e., tat) y la proteína con la primera letra en mayúscula (Tat). Entre los otros genes estructurales el vpr actúa como acelerador del ciclo de replicación, el nef se piensa que puede tener una acción reguladora negativa y desempeñar un papel no bien conocido en la patogenicidad del virus, el vif se asocia a la infecciosidad de los viriones extracelulares y no es esencial para la replicación, el vpn puede facilitar la salida de los viriones y reducir la formación de sincitios y está relacionado con la muerte de los CD4, y el tev que se activador de los tat y rev. En la tabla adjunta se recogen de un modo resumido los principales genes del VIH y funciones de las proteínas que codifican. 

Gen

Proteína

Función

env

gp160
gp120
gp41

Precursor
Proteína de la envoltura
Interacción con receptores y correceptores.
Fusión de membranas

gag

p55
p24
p17
p9
p6

Precursor
Proteína de la nucleocápside
Proteína de la matriz
Ribonucleoproteínas asociadas al ARN viral.

pol

Transcriptasa inversa
Integrasa
Proteasa

Retrotranscripción del genoma viral
Actividad RNAsa H
Integración del genoma viral retrotranscrito
Procesamiento de las proteínas virales que forman la estructura del virión.

tat

Tat

Transactivación

rev

Rev

Regulación del transporte y procesamiento de ARN

nef

Nef

Retrotranscripción. Infectividad

vif

Vif

Infectividad viral

vpr

Vpr

Transactivador

vpu

Vpu

Liberación de viriones

tev

Tev

Activador tat y rev

En la forma de provirus el genoma del VIH está flanqueado por las llamadas secuencias repetitivas largas (LTR) que le permiten la integración en el genoma de la célula huésped. Uno de los principales elementos que intervienen en la regulación de la inducción es el llamado factor nuclear kappa beta (NF-kB) que son una familia de proteínas que regulan la transcripción de varios genes celulares implicados en los procesos de activación y reconocimiento inmunes. Este factor no existe en forma activa en los linfocitos CD4 en reposo y es inducido sólo en los procesos de activación inmune.

Ciclo vital del VIH-1

Por alguno de los mecanismos de transmisión conocidos el VIH-1 penetra en el organismo y llega a las células linfoides. Existen dos tipos de células humanas que son blanco principal de la infección VIH, los linfocitos T CD4 y los macrófagos de los tejidos. Como consecuencia de la llegada a las células diana se ponen en marcha un conjunto de procesos que tienen como finalidad ocasionar la entrada del virus en la célula y la utilización de los mecanismos bioquímicos de ella para poderse replicar y dar lugar a nuevos virus. El conjunto de los fenómenos que acontecen se conoce como ciclo biológico o vital del VIH y los mecanismos íntimos que lo componen presentan una enorme complejidad de interacciones entre el virus y su hospedador que no son totalmente conocidas en la actualidad y se presentan de un modo esquemático en el dibujo.

Para que el VIH penetre en la célula se debe producir la fusión de las membranas viral y celular. La entrada del VIH-1 en la célula se produce por la interacción del virus con al menos dos tipos de receptores. El receptor específico y común a todos los VIH-1 es una proteína que se encuentra en la superficie de las células diana y que se denomina molécula CD4. Se cree que esta molécula CD4 (no confundir con el linfocito CD4) es específica y eficiente y que la afinidad de la gp120 viral por la CD4 es mayor que la afinidad de ésta por su ligando natural, una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad clase II. Las principales células que poseen este receptor son los linfocitos y los monocitos/macrófagos (CD4+), aunque 'in vitro' otros tipos celulares pueden ser infectados por el VIH y no todos ellos poseen la molécula CD4 (CD4-). Los linfocitos CD8 no expresan en condiciones normales el receptor CD4 pero se sabe que tras la infección de determinados virus como el HHV-6 si pueden expresarlo.

Ciclo biológico del VIH

Más recientemente se han caracterizado otros correceptores del virus como son los receptores celulares del tipo CC o CXC de ciertas quimioquinas. El correceptor CCR5 es fundamentalmente utilizado por las cepas del VIH con tropismo por los monocitos (monocitotrópicas) mientras que el CXCR4 lo es por las que presentan linfocitotropismo; este receptor CXC también se denomina fusina y su ligando natural es el SDF-1. Se cree que las cepas inductoras de sincitios pueden utilizar ambos correceptores, aunque fundamentalmente utilicen los CXCR4. Otros receptores como el CCR3 podrían ser utilizados por las cepas en las personas que no expresan los anteriores receptores. Se cree que existen algunas sustancias, que se han denominado intracinas, que son capaces de bloquear la expresión de los correceptores a nivel intracelular. También pueden actuar como receptores los fragmentos Fc de las inmunoglobulinas y receptores del complemento utilizados por complejos antígeno-anticuerpo. La presencia en la superficie viral de material celular como los antígenos HLA o la beta2-microglobulina permiten que al ponerse en contacto virus y células la unión se realice a través de zonas de adhesión que permiten la unión gp120-CD4 en los linfocitos o de la gp120-fusina en células del epitelio rectal e incluso al receptor Gal-C de algunas células del sistema nervioso, células que probablemente presenten más receptores.
La existencia en el virión de algunas enzimas como la ciclofilina se piensa que permite la interacción con las proteínas de la cápside facilitando la denudación viral y en este sentido se han ensayado derivados de la cicloserina A sin acción inmunosupresora, que ejercen acción sobre la ciclofilina, como posibles antirretrovirales.

Una vez que tiene lugar la interacción entre la gp120 y los receptores se produce la fusión entre las membranas de la célula y del virus que tiene como responsable a la gp41 que se insertará en la membrana celular permitiendo la internalización de la nucleocápside del virus y la desencapsidación de su genoma.
Tras la entrada se inicia la reproducción del virus (replicación) por transcripción inversa o retrotranscripción (2) mediada por la transcriptasa inversa del virión y que conduce a la formación de la primera cadena del ADN a partir del ARN viral. La segunda cadena del ADN requiere la acción de la ribonucleasa H. La doble cadena así generada es integrada (3) por medio de la integrasa viral en el ADN de la célula, aunque parte del ADN formado puede persistir en el citoplasma de la célula sin integrarse dentro del genoma celular. La integración del ADN proviral en el genoma celular puede depender del estado de activación de la célula, pero parece ser inespecífica. Se cree que en los linfocitos este ADN no integrado podría producirse por la entrada de múltiples viriones en la célula; se sabe que la copia del material genético del VIH como ADN se almacena en el citoplasma de la célula (latencia preintegración) y se va integrando en los cromosomas de la célula a medida que pasa el tiempo y como consecuencia de estímulos sobre la célula (este fenómeno podría explicar en parte las infecciones silentes y ser base para la preparación de vacunas con ADN desnudo). A pesar de que el VIH puede infectar linfocitos quiescentes, en éstos la transcriptasa inversa y la integrasa no parecen ser eficientes y se suele producir un estadío preintegración con ADN proviral fundamentalmente extracromosómico o complejos ARN/ADN con transcripción inversa incompleta que guardarían la capacidad de integrarse con posterioridad.
El proceso de retrotranscripción y de integración no solo depende de los factores del VIH ya que en ellos juega un papel importante la propia activación celular.
Una vez integrado en el material genético de la célula el provirus puede permanecer latente o empezar a multiplicarse de una forma controlada o de una forma masiva, en cuyo caso ocasionará efectos citopáticos sobre la célula mientras que en la latencia, producida tras la integración del provirus, no se producen alteraciones patológicas. La activación celular por diferentes factores, como antígenos, mitógenos, citoquinas o virus heterólogos pueden activarla y producir una cascada de acontecimientos que llevan a la expresión del genoma viral; estos factores, entre los que el NF-bK es el principal factor regulador de la transcripción del VIH a partir de su estado de latencia, llevan a una nueva transcripción (4) que supone la síntesis de ARN del virus a partir del ADN proviral integrado en la célula. Este ARN se sintetiza como un único transcrito que debe volver al citoplasma de la célula para procesarse en transcritos de diferente tamaño y en los que son fundamentales las proteínas Tat y Rev.
Se piensa que el resto de acontecimientos requieren señales específicas sin las que sólo se forman partículas virales maduras sin ARN viral. En ensamblaje (6) del core ocurre en la membrana celular y parece comenzar con la asociación de la proteína p17 de la matriz con el dominio citoplasmático de la proteína gp41. También parece que el clivaje de las proteínas del core se produce a partir de poliproteínas precursoras durante la formación de la partícula y después de ella. La síntesis de las proteínas de la envoltura viral se producen en el retículo endoplásmico de la célula huésped a partir de la gp160; ésta en el aparato de Golgi es clivada por una proteasa para producir gp120 y gp41 antes de transportarlas a la superficie de la célula.
El virión maduro está compuesto por una membrana, que incluye las proteínas virales gp120 y gp41, además de varias proteínas celulares, un core que contiene ARN viral, transcriptasa inversa e integrasa. Otras proteínas no son empaquetadas en los viriones y sólo actúan en los pasos que preceden a la liberación de los virus.

Se piensa que la vida libre de los viriones es muy corta, aproximadamente de 0,3-0.5 días (8-12 horas), y que en 2,6 días se realiza un ciclo viral completo con salida desde la célula infectada, infección productiva, vida libre, infección de otro linfocito, replicación intracelular y salida de nuevos viriones. De este modo se producirían unos 140 ciclos de replicación al año y en situaciones de equilibrio se estima que se producen y se destruyen del orden de 1012 viriones renovándose cada día alrededor del 30% de las partículas circulantes. De mismo modo se estima que del orden de 109 linfocitos CD4+ se producen y se destruyen diariamente probablemente a partir de la estimulación y proliferación de clones periféricos, lo que puede suponer un índice de recambio de 10 a 100 veces superior al fisiológico; en estas condiciones de equilibrio se piensa que cada 15 días se renueva la totalidad de los CD4+ circulantes siendo la vida media estimada de un linfocito infectado por el VIH de 1,2 a 2,2 días. También se ha calculado que cada célula infectada produce del orden de 104 a 105 partículas virales muchas de las cuales son defectivas, estimándose que un 1% del total de los linfocitos del organismo se infectan de novo cada día. Con esta dinámica poblacional y estimando la tasa de mutaciones del orden de 10-4 a 10-5 sustituciones por nucleótido copiado, se regeneran rápidamente distribuciones mutantes que podrían alcanzar los 1012 partículas virales circulantes en un individuo infectado.
Por lo tanto en el organismo humano infectado el VIH se encuentra como una mezcla de variantes genéticas estrechamente relacionadas que se denominan cuasiespecies. En el modelo de cuasiespecies se acepta que la secuencia de nucleótidos del virus es indeterminada a nivel individual y sólo se definiría de un modo estadístico. En algunos casos un genoma con una secuencia definida puede ser el mayoritario (secuencia maestra) pero no siempre ocurre así ni tiene por qué coincidir con la secuencia consenso de la población viral. Las familias de virus desarrollan una serie de complejos mecanismos, llamados de escape, para no ser eliminados por la repuesta defensiva del organismos ante su presencia. En el caso de los retrovirus estos mecanismos corresponden básicamente al desarrollo de variabilidad genética debida a la alta tasa de error de la transcriptasa inversa en la retrotranscripción y a la posibilidad de permanecer en estado latente en determinados reservorios. La transcriptasa inversa del VIH tiene una tasa de error similar a la de otros virus ARN y se estima del orden de 10-3 a 10-5 sustituciones por nucleótido copiado (de cada 1.000 a 100.000 nucleótidos copiados uno es erróneo); consecuencia de esta variabilidad se producen gran cantidad de virus defectivos pero también se da lugar a una alta diversidad de las proteínas virales que teóricamente puede permitirles escapar a los controles inmunitarios específicos y a la presión de los antirretrovirales.
Considerado globalmente el organismo humano infectado por el VIH no se puede hablar de que exista una verdadera fase de latencia, sin embargo esta es posible en células individuales y a pesar de que probablemente no contribuyan a una producción de virus superior al 1% son de gran transcendencia porque pueden explicar la recidiva tras el fallo del tratamiento antirretroviral. En sangre periférica solo están infectados entre el 1 y el 10% de los linfocitos T CD4 circulantes, sin embargo en los órganos linfoides, especialmente los ganglios linfáticos, se piensa que pueden estar infectados más del 40% de los linfocitos CD4 presentes y que sólo una pequeña proporción de ellos, alrededor del 1%, replican activamente el genoma proviral que contienen produciendo del orden de 1010 viriones productivos al día y representarían a la población celular destruida (alrededor de 108); los virus producidos infectarían a un número parecido de células (alrededor del 1% del total) y esta población infectada de novo sería mayoritariamente de linfocitos activados para regenerar a los destruidos y en ellos el VIH experimentaría probablemente una replicación rápida sin fase de latencia. Se sabe por otro lado que el porcentaje de macrófagos infectados es muy pequeño, del orden de 1 por cada 15.000-100.000 en los órganos linfoides; a pesar de que la infección de células de las mucosas, células de Langerhans o de los macrófagos de la microglia cerebral suponen probablemente un reservorio muy pequeño del VIH, pueden jugar un papel transcendental en la transmisión sexual del virus y en la afectación del sistema nervioso central.

Metáfora del tren

La variabilidad en la rapidez de la progresión de la infección VIH se ha explicado aludiendo a la metáfora de un tren (según Ho, citando al retrovirólogo Coffin).
En ella la infección VIH es el propio tren, la cantidad de virus que existe (carga viral) es la velocidad que lleva el tren y los raíles que componen el trayecto son los linfocitos CD4 que tiene el paciente. La estación final es el desarrollo del SIDA hacia la que el tren avanza, pero va a necesitar un tiempo para recorrer el trayecto.
A similitud de linfocitos CD4, el tiempo va a depender de la cantidad de virus (velocidad) y por lo tanto cuanto más baja sea más tiempo tardará en recorrerlo; si la carga viral es indetectable, la velocidad del tren será prácticamente nula, pero por lo que hasta hoy se conoce el tren no se para del todo, parece como si existiese una ligerísima pendiente hacia abajo, por lo que no se llega a frenar.
Cuando la carga viral sea similar, el tiempo depende de la distancia que se tenga que recorrer. Si el sistema inmunitario está conservado, el trayecto es muy largo, le costará más tiempo llegar al destino; por el contrario, conforme la cifra de CD4 cae, el recorrido es menor y a igual velocidad el tiempo empleado en recorrerlo será menor.
La cifra de linfocitos CD4+ se acorta en un promedio de 50-80 células/mm3 al año aunque diversos factores, por ejemplo la presencia de cepas inductoras de sincitio, pueden ocasionar pérdidas mayores con carga viral relativamente estable.
El punto de partida de este tren lo constituye la primoinfección; si ésta es sintomática por lo general se piensa que los valores de viremia serán moderadamente elevados y se mantendrán en los períodos posteriores en ausencia de tratamiento.
Si aceptamos esta metáfora del tren podemos comprender las guías actuales del tratamiento antirretroviral: Tratar lo más pronto posible y lo más duro posible. Con ello reducimos la replicación viral a niveles bajos a la vez que preservamos el sistema inmunitario (en la metáfora, disminuimos la velocidad del tren y aumentamos el trayecto a recorrer; queda por saber si llegamos a una infección crónica, a la curación o qué puede pasar en estaciones intermedias).

Se debe insistir en que a pesar de los actuales, y seguramente en poco tiempo mejorados, tratamientos con antirretrovirales o en las esperanzas puestas en futuras vacunas, en la actualidad la mejor forma de combatir el SIDA es no subirse al tren  (prevención).

Reservorios virales en pacientes en terapia antirretroviral máximamente supresiva

La demostración de la existencia de estos reservorios (linfocitos, macrófagos, ganglios linfáticos, células dendríticas), ha impedido validar la teoría de la erradicación viral presentada por vez primera en la XI Conferencia de Vancouver: dicha teoría se basaba en los resultados demostrados de la terapia antirretroviral en algunos pacientes, que conseguía reducir la replicación viral y los niveles plasmáticos de ARN viral, y utilizando modelos matemáticos basados en la cinética de dichas reducciones sugería que la erradicación viral podría ser posible tras 2-4 años de terapia antirretroviral máximamente supresiva.
En la V CRIO celebrada en Chicago Chun et al. demostraron la existencia de un reservorio viral latente en pacientes con viremia plasmática no detectable que presentaban ADN proviral integrado capaz de producir virus infeccioso tras su activación celular in vitro, y ADN no integrado en células infectadas e inactivas (lo que sugeriría la persistencia de replicación viral activa in vivo). El mismo autor en un estudio publicado en Nature en mayo de 1997 sugería la existencia de esta persistente replicación viral, demostrando que durante la fase asintomática de la infección existe una parte extremadamente pequeña de células CD4 inactivas e infectadas con provirus integrado capaz de replicarse. Serían estas células las causantes de que la infección progrese pese a que en cualquier momento la presencia de ADN viral integrado en los tejidos linfáticos es sólo una fracción mínima de la población potencial. También Wong et al. describían en Science en noviembre de 1.997 que habían hallado virus replicable en pacientes tratados con AZT/3TC/indinavir y que habían logrado la supresión continuada de la viremia en plasma: al no hallar indicios de mutaciones asociadas a resistencia a los fármacos u otras evoluciones en el virus, los autores sugerían la existencia de latencia viral. También Finzi et al. concluyeron en noviembre de 1.997 que una pequeña parte (0,2-16,4/106 células) de las células CD4 inactivas de pacientes que habían seguido tratamiento antirretroviral durante un largo tiempo contenían virus latente, y recomendaban considerar este hecho antes de decidir suspender el tratamiento en los pacientes que respondían al mismo.

En la XII Conferencia Mundial del SIDA celebrada en Ginebra se han presentado varios estudios que analizan la existencia de reservorios virales en pacientes que siguen tratamiento antirretroviral incluyendo inhibidores de la proteasa.
En un estudio, Finzi et al., intentan determinar la rapidez con que establecen los reservorios virales latentes tras la exposición al VIH así como la tasa de renovación de los mismos, mediante el análisis longitudinal del reservorio en los pacientes avirémicos participantes en el estudio anteriormente mencionado y añadiendo otros pacientes tratados con éxito mediante terapia antirretroviral durante la infección primaria por VIH. Para ello, los autores analizan la presencia de células con infección latente que presentan ADN viral integrado con capacidad de replicación. Se halló virus con capacidad de replicación rutinariamente, y en un análisis longitudinal a lo largo de 6 a 12 meses no se observó ningún decremento del reservorio latente. Además, se detectaron células con infección latente en todos los pacientes que empezaron la terapia antirretroviral durante la infección primaria por VIH.
Harrigan et al. intentan analizar el efecto de reducciones prolongadas en la replicación viral sobre las células mononucleares de sangre periférica (PBMC). Con datos de 7 pacientes, los autores concluyen que la eliminación del ADN proviral durante la terapia antirretroviral es lenta (un paciente con carga viral por debajo de 40 copias/ml durante más de 2 años retornó rápidamente a niveles de carga viral superiores a los basales tras interrumpir el tratamiento), a pesar de que exista una marcada supresión de la replicación viral, y sugieren que la erradicación viral puede no ser posible utilizando sólo la terapia antirretroviral.
Utilizando modelos de análisis matemático basados en la cinética del VIH y de las poblaciones linfocitarias, el estudio presentado por Neumann et al. intenta encontrar el origen de la carga viral persistente que presentan aquellos pacientes en los que la terapia antirretroviral logra controlar la replicación del VIH. Diez pacientes recibieron tratamiento antirretroviral con AZT/3TC/indinavir durante un mes, tras el cual se interrumpió la terapia para reanudarla otro mes más tarde. Se midió frecuentemente la carga viral, así como el recuento de células CD4, CD8 y otros marcadores de células T. Los datos cinéticos se analizaron en 3 diferentes modelos: 1) células infectadas de diferente vida media 2) células infectadas con diferente susceptibilidad a la terapia, y 3) células infectadas en dos compartimentos, uno de los cuales es un santuario al que los fármacos no pueden acceder. Iniciada la terapia, la carga viral en plasma registró una caída multifásica con tasas de decrecimiento cada vez menores: los tres modelos analizados se correspondían con este esquema de declive viral. Interrumpida la terapia, la carga viral no volvía a aumentar hasta transcurridos de 4 a 7 días: durante este período se produjo un aumento consistente en los recuentos de células CD4 y CD8. Los modelos matemáticos basados en un compartimento no pueden explicar este resultado: sólo el modelo de santuario para los fármacos puede explicar tanto el retraso en el aumento de la carga viral al interrumpir la terapia como el aumento correlacionado de las células T. Los autores concluyen que la existencia de un compartimento que supone un santuario para los fármacos tiene importantes implicaciones para el desarrollo de futuras estrategias terapéuticas.
En una sesión especial, Ho se mostró esperanzado sobre las posibilidades de conseguir la erradicación viral a pesar de la inviabilidad de la teoría tal como fue propuesta por primera vez en la Conferencia de Vancouver. Basándose en datos recientes sobre la eliminación viral y las tasas de decaimiento de las células en los reservorios latentes, el ponente estimó que la terapia antirretroviral podría eliminar todas las células con infección latente en un período de 10 años. Sin embargo, aún en los casos de indetectabilidad de la carga viral con las técnicas más sensibles, siempre se produce cierta replicación viral, lo que resulta en la infección potencial de otras células y en la posibilidad de mutaciones causantes de resistencia a los fármacos y de fallo de la terapia antirretroviral. Por ello, el ponente propone que debe estudiarse cómo acelerar la tasa de decaimiento de las células con infección latente (por ejemplo, estimulando la producción de linfocitos T citotóxicos (CTL), cómo estimular al sistema inmunitario para aumentar su habilidad de controlar la persistente, pero baja, renovación viral presente con la terapia, y cómo intensificar los tratamientos antirretrovirales para impedir toda replicación viral.
En la segunda sesión plenaria de la Conferencia, también Fauci describió posibles estrategias de eliminación de estos reservorios, mencionando que en estudios in vitro la combinación de las citoquinas IL-2, IL-6 y TNF podía activar la producción de virus de los reservorios. Los anticuerpos anti-CD3 también activan la producción de virus en las células con infección latente. Sin embargo, estos estudios in vitro no han llevado a la eliminación completa de estas células.
Cuando un paciente infectado por el VIH-1 deja de tomar la terapia de combinación (HAART) casi invariablemente el virus vuelve a niveles de replicación sustanciales (rebrote), aunque durante el tratamiento se hubiese vuelto indetectable por pruebas convencionales y durante largos periodos de tiempo, incluso de hasta 2 años.
Este rebrote se explica por la presencia de células infectadas en los lugares en los que los medicamentos no logran ejercer bien su acción (reservorios o santuarios del VIH-1 en los que el sistema inmune no es capaz de descubrirlo), principalmente por la presencia de linfocitos CD4+ en reposo infectados latentemente por el virus y que son, probablemente, estimulados por la presencia de factores normales en este ambiente, especialmente, parece ser, por citoquinas que, mediante la estimulación de estas células, serían capaces de activar la replicación viral con la producción de altos niveles del virus circulantes en ausencia de tratamiento antirretroviral efectivo. Se estima que en una persona infectada por el VIH, y por cada millón de ellas, pueden existir en reposo de 1 a 10 CD4+ infectados latentemente por el virus. Experimentos recientes del National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) han demostrado que los CD4+ en reposo, e infectados latentemente por el VIH-1, son capaces de producir virus cuando se estimulan con diferentes moléculas presentes en los ganglios linfáticos, pero que en presencia de HAART las células son incapaces de producir el virus. Entre las moléculas capaces de producir esta estimulación se encuentran las interleucinas 2 y 6 y el factor de necrosis tumoral, citoquinas que ya se había demostrado que eran capaces de inducir in vitro la replicación del VIH-1 en líneas celulares y en algunas células de la sangre.
Estos hallazgos sugieren que podría ser factible la estimulación de las células que contienen virus latentes y éstos, bajo la cobertura de la terapia HAART, ser eliminados; naturalmente se debe asumir que las células con infección latente, antes o después morirían y que los virus producidos puedan ser eliminados por el tratamiento con antirretrovirales.

Referencias

  • Chun TW; Fauci AS: Presence of an inducible HIV-1 latent reservoir during highly active antiretroviral therapy. 5th Conf Retrovir Oppor Infect. 1998 Feb 1-5;:176 (abstract no. 515)
  • Chun TW, Carruth L, Finzi D et al : Quantification of latent tissue reservoirs and total body viral load in HIV-1 infection. Nature. 1997 May 8;387(6629):183-8
  • Wong, JK.; Hezareh, M; Gunthard HF et al. Recovery of Replication-Competent HIV Despite Prolonged Suppression of Plasma Viremia. Science (11/14/97) Vol. 278, No. 5341, P. 1,291
  • Finzi, D; Hermankova M; Pierson T et al.: Identification of a Reservoir for HIV-1 in Patients of Highly Active Antiretroviral Therapy. Science (11/14/97) Vol. 278, No. 5341, P. 1,295
  • Finzi D, Gallant J, Chadwick K, Margolick J, Siliciano RF: Latent viral reservoirs in patients on highly active antiretroviral therapy: implications for virus eradication. Abstract [11150]. 12 Conferencia Mundial del SIDA, Ginebra, Suiza, 1998
  • Harrigan RP, Montaner JS, Christopherson C et al: Slow proviral DNA reduction in patients on triple drug therapy and rapid viral rebound upon stopping therapy. Abstract [11152]. 12 Conferencia Mundial del SIDA, Ginebra, Suiza, 1998
  • Avidan U, Neumann A, Mallet V et al: Modeling the sources for persistent HIV load in patients receiving HAART - Evidence for a drug sanctuary compartment. Abstract [11153]. 12 Conferencia Mundial del SIDA, Ginebra, Suiza, 1998
  • Ho D: Turnover of HIV. Abstract [167]. 12 Conferencia Mundial del SIDA, Ginebra, Suiza, 1998

 

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© VIH y  SIDA, 1.996 - 2.000 -- REVISIÓN, Septiembre 1.998