Página inicial Contenido Manifestaciones clínicas Infecciones oportunistasAntirretrovirales Correo

VIH y SIDA

VIH y SIDA

. El sistema inmunitario

Revisión, agosto 1.998 

Conceptos básicos sobre el sistema inmunitario

El término inmunidad tiene su origen en un vocablo romano que significa privilegio de exención o ‘estar libre’ y que hace referencia a la capacidad que poseen los seres vivos de no sufrir continuamente las enfermedades que ocasionan la agresión de los microorganismos. El sistema inmunitario (SI) protege al organismo de una amplia variedad de agentes infecciosos (bacterias, hongos, parásitos y virus) que pueden ocasionar en el organismo que los recibe diferentes enfermedades. Para ello es capaz de reconocer a los componentes del agente patógeno e iniciar una serie de respuestas encaminadas a eliminarlo cuyas características fundamentales son la especificidad y la memoria. Desde una concepción clásica se ha hablado de inmunidad humoral cuando la respuesta inmunitaria está mediada por anticuerpos y de inmunidad celular cuando está mediada por células. Ambos tipos de respuesta pueden tener la característica de ser específicas a un determinado patógeno o por el contrario producirse de un modo general e inespecífico; mientras que los anticuerpos son los efectores específicos de la inmunidad humoral, el complemento y algunos interferones lo son inespecíficos; mientras que los linfocitos T citotóxicos son los efectores específicos de la inmunidad celular, la fagocitosis, las células asesinas naturales, la citotoxicidad dependiente de anticuerpos y los mediadores solubles son efectores inespecíficos de la inmunidad celular.
Las principales células que participan en las respuestas inmunitarias son los leucocitos, los glóbulos blancos de la sangre, de los que se distinguen varios tipos siendo los principales los linfocitos y los fagocitos que, mediante su presencia y la secreción de diferentes sustancias solubles que son capaces de producir, median en la respuesta del SI ante una agresión.

Las disfunciones del SI se pueden entender en una triple vertiente: Respuesta inmunitaria exagerada (hipersensibilidad), respuesta inmunitaria ineficaz (inmunodeficiencia) y reacción inadecuada frente a autoantigenos (enfermedad autoinmune).

Concepto de antígeno y de anticuerpo.
Se entiende como antígeno (Ag) cualquier molécula que puede ser reconocida específicamente por cualquiera de los componentes del SI; en un sentido más restrictivo se entiende como Ag cualquier molécula capaz de inducir la producción de anticuerpos específicos.
Los anticuerpos (Ac), también conocidos como inmunoglobulinas, son un grupo de moléculas séricas que producen los linfocitos B. Los diferentes tipos de Ac tienen una estructura básica común a todos ellos, pero el sitio por el que se unen al Ag es específico de cada uno; la parte de la molécula que se une al Ag se denomina región Fab (fragment antigen binding) mientras que la zona que interactúa con otros elementos del SI se denomina región Fc (algunas células del SI tienen sobre su superficie receptores de Fc por lo que si un Ac se une a un patógeno esas células también pueden unirse a él). La zona de la molécula del Ag a la que se une el Ac se denomina epítopo y una molécula de Ag puede tener varios de ellos por lo que los Ac en realidad son específicos de un epítopo y no de la molécula completa de Ag.
Los linfocitos B están programados para codificar un receptor de superficie especifico de un determinado Ag tras lo cual se multiplican y se diferencian en células plasmáticas que producen los Ac. Como veremos posteriormente también los linfocitos T pueden reconocer Ag aunque no producen Ac.
Los linfocitos B y T están programados genéticamente para ser capaces de reconocer específicamente a un determinado Ag antes incluso de haber entrado en contacto con él. Cuando se produce el contacto entre el linfocito y el Ag, los linfocitos que son capaces de reconocerlo empiezan un proceso de proliferación que conduce en pocos días a la existencia de un número suficiente para ocasionar una respuesta inmunitaria que permita la eliminación del Ag. Es proceso por el que los linfocitos que son capaces de reconocer a un determinado antígeno proliferan se llama selección clonal. Una vez producido el contacto inicial con un antígeno determinado, los sucesivos contactos con el mismo antígeno se van a caracterizar por obtener una respuesta mucho más rápida y enérgica que la inicial debido a que ésta da lugar a la producción de linfocitos de memoria que persisten.

El sistema inmunitario dispone además de diferentes mecanismos de defensa que se denominan genéricamente sistemas efectores; ejemplo de ellos son la neutralización, la fagocitosis, reacciones citotóxicas o la apoptosis celular (muerte celular programada).

El sistema linfoide
Las células que participan en las respuestas inmunitarias se organizan para formar tejidos y órganos; el conjunto de ellos se denomina sistema linfoide.
Existen dos grandes grupos de órganos linfoides, los primarios o centrales y los secundarios o periféricos.
En los órganos linfoides primarios se desarrollan y se diferencian los linfocitos dando lugar a células maduras a partir de sus precursores (proceso denominado linfopoyesis). En los humanos, la población de linfocitos T madura en el timo y la de linfocitos B en la médula ósea y en el hígado fetal. En estos órganos se adquiere el repertorio de receptores específicos de Ags de tal forma que se presenta tolerancia a los autoantígenos (moléculas propias capaces de inducir una respuesta inmune) y cuando viajan a la periferia solo se reconocen Ags extraños.
En los órganos linfoides secundarios es necesaria la presencia de macrófagos, células presentadoras de antígenos y linfocitos T y B maduros para que se produzca la respuesta inmunitaria. Estos órganos son el bazo, los ganglios linfáticos y otros tejidos asociados a la inmunidad de las mucosas, como las amígdalas y las placas de Peyer intestinales; la médula ósea también actúa como órgano secundario.

Las células del sistema inmunitario

Todas las células del SI tienen su origen en células madres pluripotenciales de la médula ósea que originan fundamentalmente dos tipos de diferenciación, la linfoide, que da lugar a los linfocitos, y la mielode, que da origen a los fagocitos. Existen por lo tanto en el SI dos grandes tipos de células que intervienen en los procesos de inmunidad.
Los fagocitos son capaces de ingerir y degradar antígenos y microorganismos.
Dentro de ellos encontramos los fagocitos mononucleares y los neutrófilos polimorfonucleares. El representante genuino de los mononucleares lo constituye la estirpe existente en la sangre periférica o monocitos que son capaces de emigrar a los tejidos transformándose en los macrófagos tisulares (sistema monocito-macrófago). Los neutrófilos polimorfonucleares o PMN son los leucocitos más abundantes en sangre periférica.
Además existen otras células, como las células presentadoras de antígeno (CPA) a las células T, mastocitos, células endoteliales, etc. que también intervienen en las respuestas inmunitarias y que no pertenecen a ninguno de estos grupos.

Los linfocitos
Los linfocitos son de dos clases principales, B o T, según donde se desarrollan; en los humanos, las células B se diferencian en la médula ósea y en el hígado fetal y las células T en el timo. En estos órganos en los que se diferencian los linfocitos, órganos linfoides primarios, las células B y T adquieren la capacidad para reconocer Ags por medio de la adquisición de receptores de superficie específicos. Existe una tercera clase de linfocitos que no expresan receptores de Ags y que se denominan células asesinas naturales (NK, natural killer).
Se calcula que en el organismo humano existen del orden de 1012 células linfoides y que aproximadamente 109 linfocitos se producen diariamente; la mitad de ellos se renuevan en poco más de un día, sin embargo otros persisten durante años e incluso algunos, probablemente, de por vida.
Los linfocitos producen moléculas de diversa naturaleza que se denominan de un modo general mediadores solubles de la inmunidad. Los principales son los anticuerpos y las citoquinas, pero además producen diferentes substancias séricas, como el complemento, que actúan en procesos inflamatorios.
Durante la respuesta inmunitaria las citoquinas transmiten señales entre diferentes tipos celulares; entre sus principales tipos se encuentran los interferones (IFN) que evitan la diseminación de algunas infecciones víricas, las interleucinas (IL) que fundamentalmente inducen la diferenciación y multiplicación de algunas células, los factores estimulantes de las colonias (CSF) que intervienen en la diferenciación y multiplicación de las células madre de la médula ósea, los factores de necrosis tumoral (TNF) o el factor transformador del crecimiento (TGF).
Los linfocitos B están programados para codificar un receptor de superficie específico de un determinado Ag tras lo cual se multiplican y diferencian en células plasmáticas que producen Ac.
Los linfocitos T tienen diversas funciones. Algunos interactúan con las células B y los fagocitos mononucleares y se denominan células T colaboradoras (células Th, de helper); otras destruyen células infectadas por agentes intracelulares y se denominan células T citotóxicas (Tc). La mayoría (más del 90%) de las células T son células Th.

El sistema más sencillo, pero simple, de diferenciación de los linfocitos es su comportamiento tintorial. Sin embargo la expresión de una gran cantidad de moléculas de superficie diferentes ha permitido, mediante el empleo de anticuerpos monoclonales específicos, reconocer diferentes poblaciones. Uno de los sistemas desarrollado y empleado en la actualidad es el de ‘denominación de grupo’ o CD (cluster designation) que permite la agrupación de Ac monoclonales de características similares, aunque puede presentar el inconveniente de que un mismo marcador lo puedan tener líneas celulares diversas o la misma línea en fases funcionales diferentes.

El marcador más utilizado de las líneas celulares T es el denominado receptor de células T (TCR) que las permite separar en dos tipos principales: las células T TCR-1 y las células T TRC-2; entre el 90-95% de las células T expresan TCR-2 y el resto TCR-1.
Las células T TCR-2 se agrupan a su vez en dos subpoblaciones diferentes: Las que poseen el marcador CD4 que actúan como colaboradoras e inductoras de la respuesta inmune (Th) y las que poseen el marcador CD8 que tienen una función principalmente citotóxica (Tc). Según expresen o no el marcador se suelen referir con los símbolos + o – a continuación del número de CD asignado (pe, CD4+ o CD4-).
Las células T CD4+ reconocen Ags específicos asociados con moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (CPH) clase II mientras que las células T CD8+ reconocen Ags asociados a moléculas CPH de clase I. Solo una pequeña fracción de las células T TCR-1 circulantes son CD8+.
Las poblaciones T TCR-2+CD4+ se subdividen en dos poblaciones funcionalmente diferentes. De un lado las que ejercen una influencia positiva sobre la respuesta de las células T y B (colaboración) que son CD29+ y que en su mayoría expresan una variante del antígeno leucocitario común CD45 llamada CD45RO y que por lo general se las denomina también células memoria o CD45RO+. De otro lado las que ejercen la influencia supresora/citotóxica de las CD8+ y que expresan un molécula CD45 llamada CD45RA y que por lo general se las denomina también células ingenuas, vírgenes o CD45RA+. Otras divisiones de las células T CD4+ las han agrupado en función de las citoquinas que producen hablándose de clones T CD4+ TH1 que secretan IL-2 e IFN gamma y los clones T CD4+ TH2 secretan diferentes interleucinas (IL-4, IL-5, IL-10) que estimulan a las células B mientras que las TH1 llevan a cabo funciones relacionadas con la citotoxicidad y la reacción inflamatoria local.

De los expuesto puede deducirse que dentro de la subpoblación de linfocitos T CD4+ existe una heterogeneidad al menos conceptualmente confusa. La existencia de células memoria e ingenuas, que presentarían los marcadores fenotípicos CD45RO+, CD45RA+ o CD29+, no siempre tienen una diferenciación clara porque existe la transición célula ingenua a célula memoria. Los clones TH1 y TH2 responden a una concepción funcional de producción de ciertas citoquinas por similitud con un sistema murino, pero en humanos no existen marcadores fenotípicos que puedan diferenciar bien estas poblaciones por lo que se emplean diferentes modelos de estudio que no siempre conducen a los mismos datos; además se piensa que cada subtipo tendría un efector supresor sobre el otro e incluso se ha propuesto la teoría de que la inmunodeficiencia del SIDA se debería precisamente a un desequilibrio TH1/TH2 a favor de la población TH2 ya que el VIH infectaría fundamentalmente a clones TH1.

Las células T CD8+, o citotóxicas, también ese han dividido en diferentes subpoblaciones funcionales que expresan diferentes moléculas CD. También se ha descrito una pequeña subpoblación TCR-2 doble negativa (CD4-CD8-).
Por otro lado las células T TCR-1+ sólo constituyen una pequeña parte de las células T circulantes, abundan más en las superficies mucosas y epidérmicas, y suelen expresar CD8+ dirigido frente a Ag bacterianos.

Se sabe también que existen células T supresoras (Ts) específicas de Ag aunque no se conoce si constituyen una subpoblación diferente ya que tanto las células T CD4+ y T CD8+ pueden suprimir la respuesta inmunitaria tanto por citotoxicidad directa sobre las CPA como por citocinas supresoras.

Los linfocitos B constituyen entre el 5-15% de los linfocitos circulantes y se caracterizan por la presencia de inmunoglobulinas (Ig) de superficie que son sintetizadas por la propia célula y se encuentran en la membrana celular actuando como receptores de Ag. La mayoría de los linfocitos B expresan IgM e IgD sobre su superficie y poseen Ag CPH de clase II. La IgM de superficie forma con otras moléculas de superficie el llamado complejo receptor de antígenos de las células B (BCR, B cell receptor).

Las células asesinas naturales constituyen aproximadamente el 15% de los linfocitos circulantes y no expresan receptores de Ag TCR ni BCR. Funcionalmente las células NK destruyen células tumorales e infectadas por virus.

Inmunidad frente a los virus
La estructura y complejidad genética de los virus es variable, desde genomas de ARN con pocos genes hasta complejos genomas ADN con más de 200 genes, pero en su conjunto, desde un punto de vista simplificador, los virus son un conglomerado de proteínas y de ácidos nucleicos que necesitan de la maquinaria bioquímica de las células del huésped que infectan y por lo tanto son parásitos intracelulares estrictos. Existen formas de vida más simples que los virus, como los viroides que son ácido nucleico sin proteínas y los priones que son proteínas infectivas sin ácidos nucleicos. Posiblemente el desarrollo evolutivo del sistema inmunitario de las especies más evolucionadas ha estado condicionado por su necesidad de adaptarse para producir una respuesta eficaz frente a las infecciones producidas por virus y la respuesta inmune frente a ellas abarca la practica totalidad de los sistemas efectores del SI.
Por lo general los virus se unen a las células de un huésped por medio de receptores específicos que determina el tropismo del virus hacia un determinado tipo de célula o tejido. Una vez dentro de la célula huésped se libera el ácido nucleico del virus y se produce una transcripción, síntesis proteica y replicación del genoma vírico, dando lugar a nuevas partículas víricas (viriones) que se ensamblan y son liberadas infectando nuevas células. Según el tipo de virus este proceso general puede presentar matices diferentes. La capacidad que presentan los virus para infectar a un huésped es muy variable y depende tanto del propio microorganismo como del sujeto que sufre el ataque. En la mayoría de las infecciones víricas éstas se resuelven cuando el huésped ha eliminado todos los virus, pero en alguno casos éstos pueden quedar en un estado latente y reactivarse bajo determinadas condiciones o bien persistir en su forma infecciosa pese a la respuesta del huésped.
La primera barrera defensiva frente a las infecciones víricas es la integridad de la superficie corporal; una vez superada ésta se ponen en marcha mecanismos defensivos innatos o inespecíficos del SI, como las células NK, los macrófagos y determinados tipos de interferon (del que se describen tres tipos principales: el IFN-alfa o leucocitario, el IFN-beta o fibroblástico y el IFN-gamma o inmunitario) que estimulan los mecanismos dirigidos a inhibir la replicación del virus y aumentar la eficacia de la respuesta inmunitaria al inducir un aumento de la expresión de moléculas CPH de clases I y II y estimulando las células NK. Estas se dirigen al sitio de la infección y se activan interviniendo como mediadores de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CMCDA). Al progresar la infección se produce la respuesta específica del SI y aparecen células Th, Tc y anticuerpos antivirus que son una barrera fundamental para evitar la diseminación del virus por la sangre y su transmisión entre células. Esta inmunidad mediada por AC presenta mecanismos diversos y puede ser de diferentes tipos; si bien los Ac se pueden generar frente a cualquier proteína vírica que se encuentre en la célula infectada los fundamentales son los que se dirigen frente a las glucoproteínas que se expresan en la superficie de las células infectadas o de los viriones. Los Ac pueden actuar, solos o con el sistema complemento, frente al virus libre o frente a las células infectadas por el virus. Frente al virus libre, el Ac puede bloquear su unión a la célula o bien bloquear la penetración en la célula o bloquear la eliminación de la cubierta vírica mientras que con el complemento puede bloquear los receptores del virus. Frente a las células infectadas puede ocasionar su lisis, facilitar su fagocitosis o causar CMCDA por parte de las células NK o los macrófagos.
Las células T ejercen diferentes funciones en la respuesta de inmunidad frente a los virus; la mayoría de las respuestas de AC son timodependientes por lo que precisan la colaboración de las células T CD4+ que además activan células T citotóxicas CD8+ y macrófagos.
Entre los mecanismos que utilizan los virus para escapar a la acción del SI, la variación antigénica es el sistema defensivo más eficaz para evitar ser reconocidos. Por lo general consiste en la mutación de regiones proteicas contra las que están dirigidos los AC y en estos casos la inmunidad humoral frente a las enfermedades que provocan solo persiste hasta que son capaces de desarrollan una cepa viral nueva lo que ocasiona que las vacunas que se pueden lograr no son eficaces a largo plazo. Otros de los mecanismos por los que los virus pueden eludir los mecanismos de defensa del SI son el ocasionar exclusivamente infecciones intracelulares, la producción de moléculas que compiten o inhiben ciertas enzimas, o la formación de compuestos homólogos a los receptores de las citocinas o a ellas mismas.

El sistema inmunitario y el VIH

La interacción entre el VIH y el organismo es enormemente compleja y no conocida perfectamente a nivel de los mecanismos inmunopatogénicos de la infección. El VIH ocasiona cuanto menos un cuadro paradójico ya que junto a la destrucción masiva y mantenida de linfocitos CD4 ocasiona fenómenos de activación linfocitaria (activación de linfocitos B, de linfocitos CD8+, producción anormal de mediadores solubles, etc.) en todos los estadios evolutivos de la infección.
El VIH infecta fundamentalmente las células T CD4 que son esenciales en la respuesta inmunitaria y además presenta estrategias de escape que actúan con gran eficacia (variabilidad genética, latencia-reactivación, existencia en santuarios-reservorios, etc.).
Se sabe que la destrucción de los linfocitos no explica de un modo satisfactorio la inmunodeficiencia que se plantea desde los momentos iniciales de la enfermedad y aunque la presencia de fenómenos de apoptosis, de interferencia en la presentación de antígenos, de activación linfoide por productos del virus o la producción anormal de citoquinas son otros mecanismos que pueden contribuir al deterioro del SI, en la actualidad se desconoce la totalidad de los mecanismos inmunopatogénicos que conducen a la inmunodeficiencia severa del SIDA.
In vivo el VIH tiene dos células diana principales: los linfocitos CD4 y los macrófagos de los tejidos. Los CD4 de sangre periférica se encuentran infectados en una proporción pequeña mientras que en los ganglios linfáticos existe una alta proporción de células infectadas, aunque solo una parte mínima replica activamente el genoma proviral que contiene. Esa pequeña proporción de CD4 infectados daría lugar a la producción diaria de 1010 viriones que ocasionaría la destrucción de 108 CD4 cada 36 horas por un efecto citopático directo y la infección de un número similar de células, especialmente linfocitos destinados a restituir los linfocitos destruidos. El porcentaje de macrófagos infectado es bajo, se estima que en los órganos linfoides puede oscilar entre 1/15.000 a 1/100.000. El VIH combina por lo tanto la presencia de formas latentes del virus en los CD4 y macrófagos (ya que una célula infectada latentemente escapa siempre a la vigilancia del SI porque no expresa productos virales en su membrana) y la reactivación celular probablemente en el contexto de una respuesta inmunitaria que produce las proteínas necesarias para iniciar la transcripción del genoma viral. En general durante la evolución de la infección durante la fase primaria se asiste a una alta replicación en la que la respuesta inmune aún no se ha constituido y por lo tanto no existe ningún control inmunológico; en la fase de cronicidad existe una respuesta inmune eficaz posiblemente tanto humoral (clásicamente se ha considerado que la existencia de anticuerpos neutralizantes es el elemento protector por excelencia frente a la infección por VIH) como celular, en la que los linfocitos CD8+ juegan un papel importante no sólo como células T citotóxicas sino con la producción de diferentes quimioquinas, pero esta respuesta no es capaz de erradicar al VIH del organismo y la persistencia de la replicación viral, aún a bajo nivel, conduce a un agotamiento de la capacidad de regeneración del SI que es progresivamente destruido; en la fase final, como en la primoinfección, no existe control inmunológico. También se ha propuesto que el VIH podría destruir alguna subpoblación de CD4 que originase un desequilibrio en la producción de citocinas y un estado de inmunosupresión asociada si bien esta y otras teorías no se han demostrado ni sus modelos han podido ser reproducidos siempre por otros investigadores.
Desde una visión meramente descriptiva frente al VIH se produce una respuesta humoral y una respuesta celular, ambas con efectores específicos e inespecíficos. La infección VIH induce una respuesta intensa de Ac (inmunidad humoral específica) frente a las proteínas estructurales y reguladoras del virus. Algunos de los Ac tienen carácter neutralizante y se piensa que podrían ejercer un efecto protector frente a la evolución progresiva de la enfermedad (Ac frente a gp41 y gp120), pero, en contraposición, también se han descrito Ac frente a la envoltura del VIH que tendrían la misión de facilitar su fagocitosis por las células del sistema monocito-macrófago lo que paradójicamente contribuye a favorecer la infección de los macrófagos y a facilitar la infección de nuevas células por el VIH. Inespecificamente se produce complemento e interferones que pueden favorecer la inhibición del VIH. Desde el punto de vista de la respuesta celular en los pacientes seropositivos existe una fuerte expansión clonal de linfocitos T CD8+ con actividad citotóxica dirigida frente a proteínas estructurales y reguladoras del VIH, especialmente frente a las proteínas del core viral; por lo tanto la respuesta celular específica es citotóxica (CTL) a cargo de los CD8+ mientras que la inespecífica también tiene ese carácter de citotoxicidad pero es mediada por CMCDA (citotoxicidad celular dependiente de Ac) y por células NK. Además se producen diferentes factores solubles, como algunas quimioquinas, con actividad supresora CD8.
De este modo tras el contacto con el VIH la evolución de la respuesta inmune se traduce en la producción de Ac específicos detectables a las 4-12 semanas de la exposición y una actividad citotóxica de los CD8+ que aunque frenan la replicación del VIH no son capaces de contenerla en su totalidad; probablemente tanto la respuesta humoral como la celular colaboran en este control de la infección, pero los datos inmunológicos que se tienen sugieren que la respuesta celular de los linfocitos CD8+ frente al VIH se produce de forma más precoz y es más eficaz frente al virus que la producción de Ac, además el efecto antiviral de los CD8+ no se debe sólo a un fenómeno de citotoxicidad específica ya que la intervención inhibidora de ciertas quimioquinas tendrían un efecto competidor con los correceptores celulares del VIH; a pesar de todo el proceso que se puede prolongar durante años llega a un final de la infección en el que decrecen los Ac neutralizantes y la actividad y el número de los CD8.
Gráficamente algunos autores lo han expresado diciendo que la respuesta inmunitaria frente al VIH es correcta pero llega un minuto tarde.

© VIH y  SIDA, 1.998