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VIH y SIDA |
| . | Resistencia a los antirretrovirales | Revisión, julio 1.998 |
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| Generalidades.
Detección de las resistencias. De un modo general, la resistencia a un grupo determinado de antirretrovirales se asocia con la presencia de mutaciones en el gen sobre el que actúa; por lo tanto las principales resistencias a los antirretrovirales actuales se han descrito sobre la transcriptasa inversa o sobre la proteasa. Las mutaciones que se producen en el VIH se van acumulando con la transcripción inversa a ADN ya que en los sistemas ARN no existe la posibilidad de corregir los errores producidos. Dado que en la replicación del VIH se estima, en la actualidad, que del orden de 10.000 millones de partículas del virus se producen y destruyen a diario, en un solo día se ha valorado que se podrían producir entre 10.000 y 100.000 mutaciones puntuales de las que algunas podrían estar implicadas en los mecanismos de resistencia del VIH a los antivíricos. Se ha observado la aparición de cepas de VIH-1 resistentes a un determinado fármaco en pacientes que nunca lo habían tomado antes; esta resistencia se ha atribuido a la infección por una cepa resistente que procedería de una persona que ya había tomado antes el medicamento; esto lleva implícito que la resistencia se adquiere con el contacto VIH y antivírico. Sin embargo desde hace tres años se conoce que existe también lo que se ha llamado 'resistencia natural' y que equivale a la aparición espontánea de cepas resistentes como consecuencia, probablemente, de la variabilidad genética del VIH-1. Este hecho reviste una particular importancia ya que la existencia de cepas con resistencia natural en una población virica podría conducir a la posibilidad de su selección sin necesidad de entrar en contacto con el antivírico; además en condiciones de niveles subóptimos de éste se ha demostrado que la selección de mutantes resistentes es más eficaz y conduciría a una replicación del virus por encima de la supresión considerada normal para el antiviral en cuestión. Aunque con frecuencia las mutaciones son sinérgicas alguna rara vez son antagónicas lo que conduce a una disminución del grado de resistencia. También se ha observado que, a pesar de no haberse demostrado resistencias cruzadas, entre determinados antirretrovirales de un mismo grupo cuando uno de ellos es resistente puede existir cierto grado de descenso de la sensibilidad para otros componentes del grupo (p.e. el descenso de 10 veces la sensibilidad a AZT puede suponer el descenso de 2 veces en la sensibilidad al ddC). Detección de las resistencias Por lo general se utilizan ensayos de
laboratorio que permiten cuantificar qué concentración del medicamento es capaz de
inhibir en un determinado porcentaje la replicación del VIH (por ejemplo se habla de IC50
cuando una concentración, la que sea, inhibe la replicación vírica en un 50%; IC:
concentración inhibitoria). Mientras que los valores bajos suelen indicar sensibilidad
los valores altos de asocian con resistencia. Por lo general valores de hasta 10 veces los
de la IC50 se admiten como indicadores de susceptibilidad al fármaco, valores entre 10 y
100 veces suelen indicar resistencia moderada mientras que valores mayores de 100 veces la
IC50 son indicativos de resistencia de alto nivel.
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| La resistencia a los
principales antirretrovirales Desde el menú del tratamiento con antirretrovirales puede consultar cada uno de ellos AZT Didanosina,
zalcitabina y estavudina Lamivudina Saquinavir Indinavir Ritonavir Nelfinavir Nevirapina Delavirdina En general para los NNRTI se puede decir que la resistencia cruzada es probable entre todos los componentes del grupo; es posible con los NRTI e improbable con los IP porque las drogas trabajan sobre enzimas diferentes.
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| Impacto de la
resistencia El impacto fundamental que produce la resistencia a un antirretroviral es el fallo del tratamiento. Después de algunos años de experiencia con el empleo de los NRTI se ha observado que la monoterapia (tratamiento con un antirretroviral sólo) conduce, en muchos casos, a la rápida aparición de resistencias al fármaco; así con AZT se ha visto que tras algunos meses con monoterapia se puede desarrollar un descenso de más de 100 veces de la sensibilidad y que la aparición de resistencias es, en muchos casos, lo normal; con 3TC se ha observado que a las pocas semanas de tratamiento la mayoría de los pacientes que lo reciben como monoterapia han desarrollado resistencia de alto nivel al fármaco. En otros estudios clínicos se ha comprobado que, a pesar de la selección de mutantes resistentes, el VIH permanece sensible, especialmente con d4T y ddI. Estas son algunas de las razones que hacen que la monoterapia con cualquier antirretroviral se desaconseje en la actualidad. Con los inhibidores de la proteasa se han descrito mutaciones que confieren resistencia a los cuatro IP autorizados. Por lo general se acepta que el modelo de mutación para los IP es complejo, incluso más que para los NRTI, y no bien conocido; se han descrito mutaciones en más de 20 codones que pueden alterar la sensibilidad in vitro a los IP y, a pesar de que para cada IP puede existir una mutación más específica, por lo general van a conferir resistencia cruzada con el resto del grupo. Aunque los conocimientos actuales son limitados, se puede decir que los IP no se deben usar como monoterapia, se deben utilizar a las dosis terapéuticas y se piensa que es fundamental la adhesión rigurosa a la pauta recomendada para evitar o minimizar la aparición de resistencias. Como ya se ha mencionado, no se sabe con certeza hasta que punto las conclusiones obtenidas en ensayos in vitro pueden predecir los efectos del tratamiento in vivo; dado que los ensayos in vitro tienen actualmente una utilidad clínica desconocida, la resistencia viral se debe sospechar cuando los niveles de ARN, por carga viral, empiezan a aumentar (por lo general se acepta el aumento de 0,5 log o la detectabilidad, cuando previamente era indetectable, en mediciones repetidas); en las consideraciones para el cambio de un régimen de antirretrovirales a otro deben valorarse los datos de resistencias cruzadas disponibles en la actualidad y, en la medida de lo posible, evitar la inclusión de los fármacos que las presenten.
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| Datos de resistencia en España Abstract 673 / Sesión 85 V Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas. Chicago, 1-5 febrero 1998 Prevalencia
de resistencias a los NRTI en España (1993 vs 1997) entre pacientes no tratados y
tratados (Ensayo ERASE)
La prevalencia de los genotipos NRTI resistentes primarios no sufre un aumento temporal evidente y se sitúa sobre el 13%. Está principalmente restringido a AZT. Entre los pacientes tratados más del 90% de las mutaciones que confieren resistencia se presentan frente a AZT y 3TC. El desarrollo de la mutación 184 en el 5% de los pacientes pretratados con ddI o ddC se tienen que tener presente a la hora de usar 3TC. La resistencia de ddI en pacientes pretratados era muy baja comparada con otros NRTI. Los genotipos circulantes en España multidroga resistentes en pacientes pretratados se sitúa cerca del 2%.
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| Implicaciones para el manejo clínico en
adultos con infección VIH de las pruebas de resistencia a las drogas antirretrovirales
Una serie de artículos aparecidos
recientemente valoran las implicaciones clínicas de la resistencia del VIH-1 a los
antirretrovirales y el valor actual que tienen las pruebas de detección de las
resistencias. Junto con un repaso de los conocimientos actuales de los aspectos
patogénicos de la infección y de las pruebas existentes para detectar resistencias, se
valoran de un modo teórico las implicaciones clínicas que tienen en la elección de los
regímenes antirretrovirales más adecuados. Lo que sigue es una traducción libre de
estos puntos.
RESUMEN La transmisión de mutantes del VIH-1 resistente a la zidovudina se
describió inicialmente en 1992. Desde entonces, se han hecho varios estudios para
descubrir infecciones primarias por virus resistentes a los medicamentos. En Europa y
América del Norte, el predominio de resistencia primaria a la zidovudina es inconstante,
de 0% al 10% de los aislados. También se ha informado la transmisión de virus
resistentes a la lamivudina o nevirapina. No se ha informado todavía la infección
primaria con virus resistente a los inhibidores de la proteasa, pero no se descarta. Papel de la pruebas de resistencia para el cambio del tratamiento antirretroviral La resistencia es sólo una posible causa de fracaso de la terapia. Sin
embargo, evidencias crecientes indican que la resistencia viral y el fracaso del
tratamiento se une estrechamente. En informes recientes, una minoría de los que toman
regímenes de terapia antirretroviral complejos en los que se observa un fracaso
virológico del tratamiento parecen tener predominantemente aislamientos de cepas del tipo
salvaje del VIH en sangre periférica. Aunque estos hallazgos en parte pudieran atribuirse
a una falta de sensibilidad de los ensayos, pueden ser operativos otros factores. Primero,
la adhesión a regímenes complejos de varias drogas es a menudo difícil y algunos
pacientes discontinúan la terapia intermitentemente. El levantamiento de la presión de
la droga lleva a la replicación de la cepa salvaje del virus y a la pérdida clara de la
eficacia de la droga. En este escenario, puede no haberse desarrollado resistencia a la
droga, pero se aconseja un régimen de tratamiento antirretroviral alternativo al que
estas personas probablemente se adherirían más. Otras causas de fracaso de la droga
pueden incluir niveles plasmáticos de la droga ampliamente divergentes entre pacientes,
potencia limitada de la droga, inadecuada fosforilación intracelular de la droga activa
en el caso de los nucleósidos, o la replicación viral continua en los santuarios
relativamente inaccesibles a las concentraciones inhibitorias del fármaco. Niveles
subóptimos de la droga, por cualquier causa, permiten la replicación viral continuada y,
con el tiempo, la emergencia de virus resistentes. International AIDS Society–USA Panel : Antiretroviral Drug
Resistance Testing in Adults With HIV Infection. Implications for Clinical Management.
JAMA. 1998;279:1984-1991
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| El fracaso virológico de
la terapia antirretroviral ¿implica fracaso clínico o inmunológico ? Con la
introducción de potentes terapias antirretrovirales consistentes básicamente en la
combinación de 2 NRTI y 1 IP se persigue como fin último frenar el mayor tiempo posible
la replicación del VIH-1 aunque se desconoce si se podrá lograr su erradicación. En la
actualidad el éxito o fracaso de las combinaciones de antirretrovirales se valora
fundamentalmente controlando un marcador de progresión, la carga viral (CV) o número de
copias de ARN del VIH-1 en plasma.
El fracaso virológico de las terapias de combinación se suele describir como la imposibilidad de mantener una CV VIH-1 indetectable y puede obedecer a múltiples causas. Sin embargo no se sabe si el fracaso virológico se acompaña también de fracaso inmunológico (medido por descensos persistentes de CD4) y/o de fracaso clínico (indicado por la presencia de deterioro del estado general, presentación de infecciones oportunistas o muerte atribuida al SIDA). A pesar de que la terapia de combinación triple, que los anglosajones suelen referenciar como terapia antirretroviral sumamente activa o HAART, ha supuesto un avance espectacular en la evolución de la enfermedad, se ha visto que no es posible mantener la CV VIH-1 indetectable en un porcentaje importante de los pacientes que la reciben. Sin embargo, dos estudios publicados recientemente coinciden en señalar que a pesar del fallo virológico los pacientes pueden, en un corto espacio de tiempo de al menos un año, mantener el aumento de sus cifras de CD4 y seguir clínicamente sin evolución.  Los datos del Hospital General de San Francisco
Uno de estos estudios se presentó en la V Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas, Chicago 1.998, a partir de la revisión retrospectiva de la historia clínica de pacientes tratados en el Hospital General de San Francisco (Deeks S et al. Viral Load and CD4+ T Cell Changes in Patients Failing Potent Protease Inhibitor Therapy. Abstract 419 ) en los que habían fallado los IP. Se detectaron 79 pacientes en los que la terapia con al menos un IP había fracasado virológicamente (definido el fracaso virológico como al menos dos mediciones consecutivas de la carga viral, por bDNA, con más de 500 copias/ml. y después de 20 semanas de tratamiento). Después de empezar la terapia con IP no se cambiaron los NRTI y los datos del análisis se refieren a la CVy CD4 de la última visita en la que el de tiempo medio de tratamiento con IP era de 14,2 meses. Los linfocitos CD4 habían aumentado sobre los niveles basales, antes de empezar con los IP, una media de 103 células/mm3 a pesar de haber transcurrido 8,9 meses de media desde que se había evidenciado el fracaso virológico. De los 58 pacientes con una CV basal evaluable, 9 no presentaron respuesta virológica al tratamiento (definida como un descenso de 0,5 log10), 26 habían tenido una respuesta virológica potente pero transitoria (definida como CV que se redujo al menos 1 log10 pero que posteriormente volvió como mínimo a 0,5 log10 del nivel basal) y 15 tenían una respuesta duradera (definida como un descenso de 1 log10 persistente por debajo de la CV basal). De los 37 pacientes que lograron niveles indetectables de CV, el tiempo medio de detección de una nueva CV perceptible fue de 7 meses. Los autores concluyen que a pesar de existir una replicación viral continuada durante más de 6 meses los linfocitos CD4 permanecen elevados en la mayoría de los pacientes en los que falla un tratamiento potente con IP. Los datos de la cohorte suiza de estudio del VIH
El otro estudio aludido se ha publicado a principios de marzo en el Lancet y se basa en los resultados obtenidos en la cohorte suiza de estudio del VIH (Kaufmann D et al: CD4-cell count in HIV-1-infected individuals remaining viraemic with highly active antiretroviral therapy (HAART)). Los autores señalan que a pesar del HAART al menos un 49% de los pacientes de su cohorte no tenían supresión viral y que se desconoce que es lo que ocurre en los que continúan con carga viral detectable mientras están tomando HAART. Se estudiaron 101 pacientes, aunque los datos hacen referencia a 98, que iniciaron terapia antirretroviral combinada antes de febrero de 1997 y la siguieron durante al menos 3 meses. El recuento medio inicial de células CD4 era de 162. Un 66% de los pacientes había registrado con anterioridad indicios de fracaso virológico con otros regímenes terapéuticos. Transcurridas 48 semanas, el 93% de los pacientes (91/98) mantenía un nivel de células CD4 mayor que al iniciar la terapia. Los 28 pacientes que se mantuvieron en niveles indetectables de CV
registraron un aumento medio de 138 células CD4. Además la interrupción del tratamiento se asocio con un descenso medio de -49 CD4 que era independiente del nivel de viremia por lo que los datos sugieren que puede ser la adhesión al HAART, y no la viremia, el factor más significativo en la determinación del número de CD4 (al menos a las 48 semanas del estudio). Se analizaron las mutaciones que confieren resistencia a los antirretrovirales en 15 pacientes que tomaban HAART de un modo continuado y que presentaban CV detectable. Se encontró una acumulación de mutaciones asociadas a resistencia, tanto de transcriptasa inversa como de proteasa; se señala que el virus con muchas mutaciones pudiera ser menos eficaz reproduciéndose o dañando al sistema inmunitario, y/o que pequeñas reducciones de la CV y la interrupción de la destrucción de los CD4 puede ayudar a una cierta restauración del sistema inmunitario. En la práctica, estos estudios pueden dar nuevas esperanzas a aquellos pacientes que hayan agotado las posibilidades de ser tratados con combinaciones viables y mantengan cargas virales detectables. Además, parece ser que a pesar de que la CV sea detectable y esté en aumento, en caso de que el tratamiento sea tolerable y no haya otras opciones, podría ser aconsejable seguir con la terapia en vistas a mantener el recuento de CD4 en espera de que se desarrollen nuevas opciones terapéuticas. Dado que los estudios son retrospectivos, a corto plazo de un año y con escaso número de pacientes es prematuro concluir que el fracaso virológico no predice un fracaso clínico y/o inmunológico. Sin embargo puede ser necesario replantear la continuación del HAART en los pacientes con carga viral que no se hace indetectable y que no tienen otras opciones de tratamiento, sobre todo si la interrupción innecesaria de éste conduce a una pérdida importante de CD4. Queda también por dilucidar si los linfocitos CD4 producidos cumplen funciones inmunes normales. La no continuación con los antirretrovirales sólo se debería plantear en el caso de que se hayan agotado todas las opciones terapéuticas disponibles, como parece ser lo reflejado en estos estudios. Debe tenerse en cuenta que cuando existen otras opciones terapéuticas el aumento de la carga viral es, a la luz de los conocimientos actuales, una indicación para cambiar el tratamiento a una nueva combinación de antirretrovirales y que el cambio debería ser lo más precoz posible sin dar lugar a importantes aumentos de la carga viral. El rebote de la carga viral es hoy en día un indicador de la necesidad de cambiar el tratamiento ya que el aumento de la replicación del VIH daría lugar a una continua selección de mutaciones que tenderían a facilitar una replicación viral mejor, más optimizada, en presencia de los antirretrovirales ('fitness' de los anglosajones).
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Transmisión
sexual de cepas multirresistentes (incluidos inhibidores de la proteasa) en pacientes que
no han recibido tratamiento previo. En la 12ª. Conferencia Mundial sobre el SIDA celebrada recientemente
en Ginebra se ha descrito el aislamiento de una cepa de VIH-1 multirresistente en un
paciente con una seroconversión reciente y que no había recibido antes tratamiento con
antirretrovirales. El caso Los métodos Los resultados Lo que piensan los autores Los autores destacan las siguientes implicaciones: Primero la transmisión del VIH en un práctica en la que no se produjo la eyaculación intranal, por lo que las secreciones preeyaculatorias pueden contener VIH infeccioso, riesgo que los pacientes desconocían; segundo, la posibilidad de infectarse con cepas multirresistentes a los antirretrovirales incluidos los inhibidores de la proteasa lo que implica que se deben aumentar los esfuerzos para desarrollar nuevos tratamientos; y, tercero, la necesidad de controlar el predominio de las cepas multirresistentes que se transmiten para poder establecer las medidas de salud, tanto clínicas como públicas, apropiadas Hecht FM, Grant RM, Petropoulos CJ, Dillon B, Chesney MA, Tian H,
Hellmann NS, Bandrapalli NI, Digilio L, Branson B, Kahn JO: Sexual Transmission of an
HIV-1 Variant Resistant to Multiple Reverse-Transcriptase and Protease Inhibitors
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