Durante mucho tiempo se ha observado que algunos sujetos que estaban expuestos al VIH no se infectaban con el virus a pesar de haber estado repetidamente en situaciones de riesgo; estos sujetos, usualmente denominados Expuestos No Infectados (ENI), despertaron la atención de diferentes investigadores que hipotetizaron sobre la posibilidad de que existiese una resistencia natural a la infección por el VIH, posiblemente de naturaleza genética. Estas ideas iniciales se han reforzado con el conocimiento más reciente de los mecanismos patogénicos de la infección, ya que rápido recambio del VIH, al menos en el plasma, podría sugerir que existen mecanismos naturales que son eficaces eliminando al virus aunque su naturaleza completa se desconoce en la actualidad.

Se ha comprobado que algunos ENI poseían linfocitos que ‘in vitro’ eran muy resistentes a la infección por el virus y que dicha resistencia podría estar asociada a la presencia de algunas mutaciones en las glucoproteínas de su membrana que podrían actuar como unos ‘factores’ que serían los que facilitarían la entrada del virus en la célula; estas proteínas se han denominado, con respecto al VIH, correceptores.

De otro lado se tenía el conocimiento que ciertas sustancias de naturaleza proteica soluble eran capaces de mediar e interactuar entre diferentes células. El concepto primario de mediación en los procesos inflamatorios se ha correspondido históricamente con diferentes nombres de estas sustancias; dado que el primer conocimiento que de ellas se obtuvo obedecía fundamentalmente a la realización de ensayos funcionales, las primeras denominaciones que se les dio hacían referencia a las células que las producían; de este modo se hablaba, entre otras, de linfocinas, monocinas o interleucinas según fuesen producidas por los linfocitos, los monocitos-macrófagos o los leucocitos polimorfonucleares. Sin embargo el conocimiento posterior permitió saber que las sustancias eran producidas por muy diferentes tipos celulares y se le aplicó el nombre más amplio de citoquinas para designar unos mediadores proteicos producidos por células que regulan la actividad de ellas mismas y de otras células. La aplicación de la genética molecular mediante la tecnología de ADN recombinante ha permitido aislar diferentes genes y obtener el producto que codifican de forma pura. Para algunos autores las citoquinas serían una especie de hormonas celulares. Durante la activación celular que sigue como respuesta a un estímulo se producen y se unen de forma transitoria a receptores específicos de membrana. Funcionalmente presentan retrorregulaciones positivas y negativas entre sí y por lo general no actúan solas sino con otras producidas por la misma célula pudiendo inducir, potenciar o inhibir la producción de otras citoquinas y/o modular negativa o positivamente los efectos de dichas citoquinas. Por otro lado al actuar sobre diferentes tipos celulares ejercen múltiples efectos (pleiotrópicas) e igualmente comparten muchos de ellos (redundantes). Dadas todas estas características se debe tener presente que algunos de los efectos que se atribuyen a ciertas citoquinas en realidad se podrían deber a otras con las que interactúan y éstas incluso ser desconocidas. Las citoquinas juegan un papel importante en la respuesta inmunitaria e inflamatoria en las que se las puede consideran como un mensajero que rellena el vacío comunicativo entre los linfocitos y otras células del sistema inmunológico. El término de quimioquina que hace referencia a un tipo de citoquinas de bajo peso molecular (811 kD) con función quimiotáctica (de ahí su nombre) y que tienen un papel crítico como iniciadoras y promotoras de las reacciones inflamatorias. Son producidas por una gran variedad de células en respuesta a estímulos exógenos o endógenos, y se caracterizan por tener un efecto quimiotáctico sobre distintos leucocitos u otras células en las que determinan un incremento de su adhesión a las células endoteliales y/o su activación.

En el ciclo vital del VIH se sabe que necesita penetrar en la célula que infecta para poder replicarse en su interior y producir nuevos viriones. Se conoce que el VIH puede penetrar en las células a través del acoplamiento de los componentes de las membranas de célula y virus. Para ello es necesario la presencia en la célula de receptores de alta afinidad, como la molécula CD4 con la que se produce la fijación de la proteína gp120 de la envoltura del VIH. También se ha comprobado 'in vitro' que diferentes tipos celulares pueden ser infectados por el VIH y no todos ellos poseen la molécula CD4 (CD4-) y que el VIH no infecta a células de otros animales que si expresan la molécula CD4 (no podían infectarse con el VIH células de ratón que también expresan CD4). Estos hechos han conducido en la última década a una intensa investigación para encontrar correceptores del VIH; fruto de dicha investigación ha sido la identificación de que al menos son necesarios 2 receptores de transporte localizados en la superficie celular de las células inmunológicas que comúnmente ataca el VIH. Los monocitos y macrofágos manifiestan un receptor diferente al de los linfocitos CD4+. Identificar ambos receptores, y varias de las quimioquinas que los estimulan, ha permitido establecer un campo de investigación clínica sobre las quimioquinas.

Desde hace más de 10 años se ha hipotetizado sobre la presencia de un ‘factor celular antiviral’ (Levy) que inhibiría la replicación del VIH dentro de las células infectadas y que sería producido por los linfocitos CD8 y que podría explicar la evolución lenta, o la falta de progresión, que algunos sujetos infectados presentan. Si bien dicho factor no se ha aislado de momento, ha sido probablemente la base teórica de las investigaciones que han conducido a la caracterización a finales de 1.995 de diferentes quimioquinas (RANTES, MIP-I alfa -MIP-1a- y MIP-I beta -MIP-1b-) que producidas por los linfocitos CD8 son capaces de inhibir la replicación in vitro de algunas cepas del VIH-1.
La identificación de personas que estando expuestas persistentemente al VIH no se infectaban condujeron al estudio de las características genéticas que estas personas pudieran presentar. Primeramente se pensó que los genes del sistema HLA (antígenos leucocitarios humano, human leukocyte antigens), uno de los mayores sistemas de histocompatibilidad compuesto por una serie de proteínas de membrana que se hallan codificadas por genes situados en el brazo corto del cromosoma 6, podrían actuar como protectores de la infección VIH. Así se vieron que algunas distribuciones de alelos de clase I y II del sistema HLA se presentaban en ENI, aunque posteriormente estos hallazgos se han relacionado con la actividad de las células T citotóxicas y se pensó que otros factores genéticos no HLA también podrían influir en la susceptibilidad a la infección por el VIH y el curso de la misma.
En 1996-97 algunos estudios aventuraron el papel de protección que frente a la infección VIH tenía un defecto cromosómico, la homozigotidad para una deleción de 32 pares de bases en un gen receptor de quimioquinas, el CCR5, o anteriormente CC-CKR5, (CCR5 32). Se habían estudiado más de 60 personas homocigotas para la deleción CCR5 32 que no presentaban infección por el VIH a pesar la repetida exposición; sin embargo ya se han descrito algunos casos de gente que presenta esta deleción CCR5 y se han infectado con el virus. Aparentemente, a pesar de que se ha sugerido que la infección inicial se produciría por cepas que utilizan este correceptor y no otros, sería lógico pensar que la existencia de otros correceptores permitiría la infección en estos sujetos con cepas CXCR4 trópicas (ver luego) por lo que el papel de la deleción CCR5 en la protección no está perfectamente dilucidado. Igualmente se piensa que la presencia de una copia de la deleción CCR5 también influye en el curso de la enfermedad y su evolución a SIDA, como ocurre en las personas heterozigotas para el CCR5.

En este estado de conocimientos se sabe que los receptores de las quimioquinas, que son proteínas de la superficie de la célula que ligan las quimioquinas, pueden desempeñar un papel importante en la susceptibilidad al VIH y en la progresión de la enfermedad.
Existen diferentes clasificaciones de las quimioquinas, que pueden variar en función de los continuos conocimientos que se van adquiriendo en este campo de investigación; según el número y la situación de la cisteina las quimioquinas se han clasificado en tres grupos: C, CCP y CXC (la C hace referencia al residuo cistino; por ejemplo las CXC tendrían un solo aminoácido –X- entre dos residuos). Otras clasificaciones, basándose en criterios estructurales y en la localización cromosómica, las ha dividido en dos subfamilias, alfa (cromosoma 4) y beta, (cromosoma 17).
Del mismo modo sus receptores se han agrupado en familias en base al ligando de la quimioquina que unen: CCP, CXC, o ambos. Según se han ido identificando se les ha denominado con la letra R de receptor y un número (así CXCR-1, CXCR-2, etc.) si bien se referencian con nombres, muchas veces, diferentes según las clasificaciones que se utilicen, Algunos receptores fijan diferentes quimioquinas mientras que otros son más selectivos; el hecho de que una quimioquina pueda acoplarse a más de un receptor no significa que los receptores sean redundantes, la quimioquina puede serlo, puesto que los procesos biológicos iniciados después del acoplamiento con pueden ser muy diferentes. Están ampliamente distribuidos en las células hematopoyéticas. También existen receptores de los que no conocen su ligando (receptores huérfanos), como los identificados recientemente en el gen TER1.
Un rasgo característico de todos los receptores de las quimioquinas es tener una estructura como una serpentina que se ha llamado de ‘siete dominios transmembrana’. Las partes extracelulares están implicadas en la unión de las quimioquinas mientras que las partes intracelulares están implicadas en el envío de señales a la célula de las que pueden resultar alteraciones de las funciones celulares tales como activación, movimiento o migración, usualmente a lo largo de un gradiente de concentraciones de quimioquinas.
Se sabe que algunos receptores de las quimioquinas juegan un papel en la patogénesis o susceptibilidad a las enfermedades infecciosas. El VIH-1 o el VIH-2 utilizan algunos receptores CCP o CXC como cofactores de entrada en la células. El DARC (antígeno de Duffy de los eritrocitos) es un cofactor para la entrada de Plasmodium vivax en los eritrocitos y como en el caso del CCR5 con deleción 32 y el VIH, la resistencia a P. vivax. en la malaria está asociada con una falta de expresión DARC; diferentes virus de la familia Herpes (virus de Epstein-Barr, Cytomegalovirus, virus del Herpes) contienen receptores funcionales homólogos de quimioquinas humanas que hacen pensar que algunos virus pueden usar estos receptores para subvertir los efectos de las quimioquinas del huésped.

En el papel que en la infección VIH desempeñan las quimioquinas y sus receptores es importante recordar los conceptos del tropismo o selección de células que tiene el VIH. En este sentido el VIH que muestra preferencia por infectar las células del sistema monocito-macrófago se dice que es macrófagotrópico o VIH M-trópico. Por el contrario el VIH que tiene preferencia por los linfocitos T CD4 se dice que linfotrópico o VIH T-trópico. El virus M-trópico se reproduce dentro de las células mononucleares de sangre periférica (linfocitos sanguíneos), pero no induce la formación de sincitios (agrupación de células cuyas membranas se han unido). Se considera que las cepas del VIH que no induce la formación de sincitios (NIS) son menos virulentas que las que si son capaces de inducir la formación de sincitio (IS). La cepas del VIH IS se han asociado con la progresión rápida de la enfermedad y un pronóstico desfavorable. Las cepas T-trópicas son capaces de inducir la formación de sincitios. Las cepas del VIH M y T-trópicas coexisten dentro del organismo. No se conoce que exista un periodo de la enfermedad durante el cual todo el virus en una persona es completamente M-trópico o T-trópico aunque se piensa que la infección inicial por el virus se establece por la cepa M-trópica, y el cambio a T-trópico ocurre después; se cree que la cepa M-trópica está adaptada para infectar las membranas mucosas, lo que explicaría por qué algunas personas que carecen de receptores para los virus M-trópicos no resultan infectadas a pesar de haber sido expuestas repetidamente al virus. Además, es posible que la falta de estos receptores también proteja a las personas de la infección transmitida por jeringuillas infectadas o productos sanguíneos contaminados.
Algunos autores piensan que el cambio viral de NIS a IS refleja un cambio de tropismo y que el VIH que en primer lugar ha seleccionado macrofágos para la infección cambia a la selección de linfocitos T. Se sabe que el correceptor para el virus T-trópico es un receptor de las quimioquinas que se ha denominado fusina, LESTR o CXCR4.
Se conoce que el VIH M-trópico puede emplear los receptores CCR5 y CCR3 para entrar en la célula, y que una parte específica de la gp120 del VIH interactúa con estos receptores después de que la gp120 se ha acoplado con la molécula CD4 a través de un desenrollamiento de la cadena V3 que muestra el componente por la que se une al CCR5.
El receptor CCR5 en respuesta a las quimioquinas CC RANTES, MIP-1a y MIP-1b transduce señales que hacen que el monocito muestre una quimiotaxis hacia las áreas de inflamación. Estas quimioquinas pues inhiben la infección de las cepas M-trópicas primarias del VIH-1 y células facilitadoras T CD4+ (dado que el CCR5 media la entrada de estas cepas en las células después de la unión de la gp120 a la molécula CD4). Sin embargo las cepas T-trópicas, que usan otro receptor CXC, no son inhibidas por las quimioquinas CC. De un modo similar el VIH T-trópico después de acoplarse al CD4 desenreda un componente de la gp120 que se une al receptor CXC4. El ligando natural del receptor CXCR4 o fusina es un factor quimiotáctico aislado a partir de células del estroma y designado por este hecho como SDF1 (stromal derived factor 1). El SDF1 es un potente inhibidor de las cepas T-trópicas porque se une a un receptor natural CXCR4 y bloquea la entrada del VIH en los linfocitos.
Otros receptores como CCR1, CCR2a, CCR3 y CCR4 no permiten la fusión, y diferentes quimioquinas como RANTES, MIP-1a y MIP-1b son capaces de bloquearla. CCR3 y CCR2b se piensa que son cofactores de entrada del VIH con tropismo dual. Estudios en células derivadas de la microglia cerebral han demostrado que CCR5 y CCR3 facilitan la entrada del VIH en estas células.

En resumen, el tropismo de las cepas del VIH parece que esta determinado en parte por el uso de los receptores de las quimioquinas. En sangre periférica, aunque las células T y los monocitos expresan CXCR4 y CCR5, las cepas del VIH que utilizan CXCR4 tienden a infectar predominantemente a los linfocitos T, mientras que las cepas que utilizan CCR5 infectan a linfocitos T y monocitos-macrófafos. Este tropismo se correlaciona con la habilidad del virus para inducir sincitios en líneas de células T. Los virus IS (a menudos presente en el curso tardío de la infección) tienden a ser CXCR4 trópicos, mientras que los virus NIS (que parecen ser los virus que se transmiten in vivo) tienden al tropismo CCR5. Sin embargo algunos virus IS primarios pueden usar CXCR4 o CCR5 y algunos pueden usar ambos correceptores, así como CCR2b o CCR3. El mecanismo exacto con el que el VIH interactúa con CXCR4 o CCR5 y el por qué esta interrelación, junto con la unión CD4, permite al virus entrar en la célula no se conoce de un modo claro. Parece involucrar interacciones entre el asa V3 y otras partes de la proteína de envoltura gp120 con dominios extracelulares del CCR5 o CCR2b y puede implicar interacciones en múltiples pasos con la molécula CD4, el receptor de la quimioquina y otros componentes de la superficie de la célula. Las quimioquinas pueden inhibir la entrada del VIH por competición con el receptor, insensibilización, secuestro o internalización; a través de la alteración de la afinidad del receptor o inhibiendo pasos postunión, como la fosforilización o a través de mecanismos de acoplamiento

Siendo CCR5 y CCR3 cofactores para la entrada de los virus M-trópicos y no inductores de sincitio, que serían los que preponderantemente infectarían in vivo, se explica parcialmente por qué la ausencia de CCR5 confiere protección frente a la infección por el VIH-1; esta ausencia se encuentra en aproximadamente el 1% de la población caucasiana de descendencia europea, debido a una deleción de 32 pares de bases. Un 15 o 20% de esta misma población sería heterozigótica, lo que podría conferir una protección parcial o una progresión más lenta hacia la enfermedad, siendo susceptibles a la infección pero menos que la población general.

Estos conocimientos dejan posiblemente abiertas las puertas para poder diseñar y ensayar fármacos que ataquen los procesos específicos de acoplamiento viral. Se piensa que el conocimiento más profundo de proceso permitiría poder alterar la estructura del CCR5 para bloquear la penetración del VIH y que la célula pueda seguir reaccionando a las quimioquinas que lo utilicen y podría resultar posible diseñar un compuesto que bloquee el correceptor del VIH sin ocasionar una señal biológica no deseada, como puede ocurrir con una quimioquina natural. La estrategia podría consistir en bloquear todos los correceptores potenciales del VIH con lo que el virus no infectaría nuevas células y dejar que el sistema inmunológico elimine la población celular previamente infectada. En los sujetos con enfermedad avanzada se podría seguir un proceso en tres fases: reducción de la replicación viral a niveles indetectables mediante el tratamiento antirretroviral de combinación, empleo de quimioquinas para bloquear los receptores del VIH y potenciar el sistema inmunológico y finalmente el empleo de vacunas terapéuticas que permitiesen una respuesta orgánica amplia que eliminase los virus restantes. Sin embargo no se debe perder de vista que la función primaria de las quimioquinas es la atracción de monocitos hacia el lugar de la infección, por lo que podrían estimular la infección de otras células. Los datos actuales sugieren que la activación linfocitaria es a la vez un mecanismo facilitador de la infección y de la replicación del VIH y un mecanismo de protección mediante la inducción de la síntesis de factores protectores.