Los primeros NNRTI se descubrieron en 1.990; entre los inhibidores de la transcriptasa inversa (TI) del VIH-1 conocidos los NNRTI son probablemente los más potentes y selectivos. Los NNRTI tienen una estructura química heterogénea; actúan de un modo no competitivo sobre la TI, a diferencia de los análogos de los nucleósidos, causando una ruptura en el sitio catalizador de la enzima. In vitro actúan sinérgicamente con algunos NRTI e IP; son activos frente a las cepas de VIH resistentes al AZT.

Los NNRTI no son eficaces como monoterapia ya que se desarrollan rápidamente resistencias y sólo se han aprobado para su uso clínico en combinación con otros antirretrovirales. Su empleo simultáneo con los IP es, en algunos casos, problemático ya que comparten su metabolismo hepático por la vía del citocromo P4503A.

Los mejores resultados de este grupo de medicamentos se han obtenido cuando se los ha utilizado en una triple asociación (inicialmente junto a AZT y ddI que fueron los primeros antirretrovirales disponibles). En los estudios clínicos se ha podido observar que estas asociaciones, frente a los respectivos grupos controles, que por lo general eran monoterapias, aumentan el número de los linfocitos CD4 y descienden el ARN plasmático del VIH-1; sin embargo no existen datos concluyentes en estudios clínicos controlados que permitan afirmar que mejoran la supervivencia o retrasan la aparición de SIDA.
La mayoría de los pacientes que participaron en los primeros estudios clínicos habían recibido previamente tratamiento con NRTI y tenían recuentos de CD4 bajos; parece ser que los NNRTI ofrecen mejores resultados cuando se usan en terapia de combinación en sujetos que nunca han recibido terapia previa con otros antirretrovirales.

La aparición de VIH resistentes es el mayor problema que presenta su empleo como monoterapia y puede limitar en poco tiempo la utilidad de estos preparados.

Por lo general, los NNRTI se consideran medicamentos bien tolerados y seguros.
La reacción adversa que más frecuentemente presentan los pacientes que toman estos medicamentos es un salpullido difuso, desde leve a grave, que ha aparecido hasta en más del 30%. Suele presentarse en el primer mes de tratamiento y la presencia de síntomas constitucionales puede hacer necesario la supresión de la terapia.

Más raramente pueden aparecer dolores de cabeza, náuseas, diarrea, dolores musculares y síntomas psiquiátricos. Los NNRTI se administran por vía oral, en ayunas o con la comidas.

Su metabolismo en el hígado, por la vía del citocromo P450, puede ocasionar la interferencia con otros medicamentos que utilizan esta vía; es este sentido destacan las interacciones con los IP: Mientras que nevirapina induce la vía del P450, y por lo tanto puede ocasionar una disminución de las concentraciones plasmáticas de los IP, delavirdina la inhibe, con lo que puede lograrse una mayor biodisponibilidad de los IP. Efavirenz actúa como inductor de algunos isoenzimas de la vía del citocromo P450, mientras que para otros actúa como inhibidor. Para consultar las interacciones, contraindicaciones, modificaciones de las dosis y los efectos adversos consulte la página de cada uno de los antirretrovirales del grupo.

Se ha observado que cuando se utilizan en monoterapia se produce la rápida emergencia de VIH resistente a los NNRTI. La resistencia es probablemente cruzada entre todos los miembros del grupo; aunque no se ha descrito, es posible que aparezca resistencia cruzada con los NRTI pero improbable que se presente frente a los IP. La aparición rápida de resistencias, sin embargo, no siempre se ha acompañado de fracaso terapéutico.