Algunos antirretrovirales en fases iniciales de desarrollo.
12 Conferencia Mundial - Ginebra

A pesar de la importancia que los inhibidores de la proteasa y la combinación antirretroviral potente ha tenido en el tratamiento de la infección VIH/SIDA existe una coincidencia unánime de que se está lejos de obtener medicamentos que carezcan de efectos secundarios e interacciones, que sean fáciles y cómodos de administrar y que además de ser baratos no se desarrollen resistencias frente a ellos. Lejos de este ideal, se están desarrollando nuevos antirretrovirales que están en fases iniciales de estudios preclínicos y que se espera que en un futuro próximo puedan empezar a valorarse en ensayos clínicos. A pesar de los conocimientos relativamente recientes de los correceptores del VIH y su papel en ciclo vital del virus y el futuro prometedor que puede tener una visión del tratamiento molecular, los medicamentos se siguen desarrollando teniendo como base su acción sobre los ya conocidos objetivos de la proteasa o la transcriptasa inversa.
Los antirretrovirales relativamente recientes como abacavir, efavirenz, amprenavir o adefovir se han tratado de un modo más amplio en otras páginas de VIH y SIDA; en la presente destacamos los datos que se han aportado a la 12ª Conferencia Mundial sobre el SIDA sobre el desarrollo de nuevos agentes antirretrovirales. Acertadamente, tal vez por desgracia, algunos autores han descrito la situación como ‘ más de lo mismo ‘.

Algunos nuevos NRTI

D-D4FC: Como lamivudina
Es un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de los nucleósidos que presenta actividad in vitro frente a cepas de VIH-1, VIH-2 y VIS con un IC50 en vitro menor de 0,07 uM y escasa o nula toxicidad celular humana.
D-D4FC no tiene resistencia cruzada con otros NRTI como AZT, ddC, ddI, d4T o 3TC, con compuesto similares de mayor toxicidad ((-) -FTC, L-D4FC), con NNRTI o IP. In vitro presenta actividad frente a cepas con mutaciones del gen de la transcriptasa inversa (41L, 65R, 67N, 70R, 103N, 184V, 215Y, 219Q, 210W) únicas o múltiples por lo que puede tener inicialmente ventajas frente a las cepas VIH-1 resistentes a otros NRTI, especialmente 3TC o AZT a pesar de su menor potencia. Los estudios farmacológicos en animales han obtenido resultados favorables aunque no se han presentado datos de su uso en humanos.

Referencias

• Schinazi R, Ma L, Shi J, et al. Anti-HIV activity, biochemistry, and pharmacokinetics of b-D-2O,3O-didehydro-2O,3O-dideoxy-5-fluorocytidine (D-D4FC) [Abstract 41174]. 12 Conferencia Mundial del SIDA, Ginebra, Suiza, 1998

Lodenosina (FddA): Como ddI
Es un NRTI con pocas resistencias cruzadas in vitro con otros antirretrovirales de su clase y presenta actividad frente a cepas con mutación Q151M que presentan resistencia múltiple a los NRTI. En un estudio fase I se estudió la farmacocinética, toxicidad y actividad de F-ddA administrada a 25 pacientes con recuento medio de CD4 de 219 células/mm3 y a dosis entre 0,2 a 3,2 mg/kg. dos veces al día. La biodisponibilidad era cercana al 75 % para los pacientes que la tomaban fuera de las comidas y del 65% para los que la tomaban con alimentos. En los 8 pacientes en los que se utilizaron dosis entre 1,6 y 3,2 mg/kg. tuvieron un descenso medio de carga viral ARN del VIH-1 de -0,49 log10 a las 6 semanas de tratamiento. Entre los efectos adversos se observó neutropenia, elevación de transaminasas, hiperglucemia e hiperamilasemia. Los autores sugieren que dada la larga vida media intracelular de la forma activa del producto se podría administrar en una dosis diaria y tiene buena biodisponibidad oral.

Referencias

• Kelley JA, Ford H, Roth JS et al.: The pharmacokinetics and oral bioavailabilty of lodenosine (F-ddA), a uniquely stable anti-HIV drug, in adults with symptomatic HIV infection. Abstract [42263]. 12 Conferencia Mundial del SIDA, Ginebra, Suiza, 1998.
• Yarchoan R, Little R, Lietzau JA. Et al.: A phase I dose escalation study of 2'-ß -flouro-2',3'-dideoxyadenosine (F-DDA, lodenosine) in patients with symptomatic HIV infection. Abstract [22281]. 12 Conferencia Mundial del SIDA, Ginebra, Suiza, 1998

Otros

dOTC (BCH 10652) es un miembro de una nueva clase de análogos de los nucleósidos con actividad frente al VIH-1 mediante una IC50 entre 0,1-0,3 nM y que presenta actividad frente a aislados clínicos resistentes al 3TC, AZT, saquinavir e indinavir. La resistencia a dOTC parece que se desarrolla lentamente y en animales presenta un perfil de seguridad bueno, con buena tolerancia a dosis superiores a 500 mg/kg/día en ratas, en las que alcanza concentraciones en líquido cefalorraquídeo superiores a las que alcanzan 3TC o AZT. Según los autores estos datos soportan su desarrollo para pruebas clínicas. 

Referencias

Algunos nuevos NNRTI

S-1153: La segunda generación de NNRTI junto con efavirenz.
Inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de los nucleósidos (NNRTI), el S-1153 es 10 veces más potente in vitro que delavirdina o nevirapina y según los autores que lo presentaron supera los problemas de resistencias cruzadas y la aparición temprana de variantes resistentes ya que parece ser que se precisan dobles o triples mutaciones para que el VIH-1 se vuelva resistente.
Se han realizado estudios en fase I en los que se han probado diferentes dosificaciones (1.7, 3.3, 5, 6.7 y 8.3 mg/kg. tres veces al día y 10 y 12.5 mg/kg dos veces al día, durante 14 días para las cuatro primeras y durante 28 días para las tres últimas). En los 25 pacientes que recibieron S-1153 durante 28 días todos menos 2 habían recibido NRTI durante más de 6 meses, diez los recibían durante el estudio y en cuatro habían fallado los IP; en 11 de estos pacientes, que al entrar al estudio tenían más de 10.000 copias/ml, se observó un descenso medio de la carga viral VIH-1 de 1,74 log10 (desde 0,74 a 2,6) y en 12 pacientes los niveles se volvieron indetectables mientras recibían S-1153. El aumento medio de CD4 fue de 122 células.
En ninguno de los pacientes se observaron efectos secundarios importantes; los más destacados fueron nauseas poco intensas y sabor metálico; no se observaron erupciones en ninguno de ellos.
Los niveles de biodisponibilidad de la droga eran altos y no se afectaron significativamente cuando el medicamento se tomó con las comidas lo que también se observó que contribuía a reducir los efectos secundarios descritos. Los niveles en sangre de la droga se mantuvieron durante los intervalos de dosificación.
Se ha visto que las mutaciones V106A y F227L, que también afectan a nevirapina y loviride, reducen la potencia de S-1153 unas 20 veces (con la presencia de una sola mutación). Las cepas con substitución L234I, resistentes a S-1153, y substitución T215Y, resistentes a AZT, parecen revertir a los niveles de sensibilidad previos de ambos antirretrovirales.
Se están desarrollando estudios en fase II estudios, incluyendo la evaluación de interacciones con nelfinavir.

Referencias:

• Fujiwara T, Sato A, El-Farrash M, et al. S-1153, a new nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor of HIV-1 [Abstract 41181]. 12 Conferencia Mundial del SIDA, Ginebra, Suiza, 1998
• Bruce J. Dezube BJ, Jacobs MS, Leoung G et al.: A second generation non-nucleoside reverse transciptase inhibitor (S-1153) for the treatment of HIV infection: A phase I study. [Abstract 12214]. 12 Conferencia Mundial del SIDA, Ginebra, Suiza, 1998

MKC-442
Se han estudiado diversas combinaciones de MKC-442, un nuevo NNRTI, con diferentes antirretrovirales con el fin de comprobar sus perfiles de resistencia y sus posibles interacciones. MKC-442 ha demostrado actividad antiviral potente en ensayos fase I/II y se metaboliza en vitro a través del sistema CYP3A4/3A5. Presenta actividad sinérgica con AZT y 3TC y su actividad es más potente cuando se combina con las dos drogas que cuando se combina con cualquiera de ellas por separado. Cuando se combinó con solo un NRTI se aislaron cepas con susceptibilidad disminuida a MKC-442 y diferentes mutaciones (A018C, F227L, T69I). Las cepas resistentes a AZT demostraron una disminución de sus sensibilidad a la combinación de las tres drogas por lo que los autores consideran que en presencia de cepas resistentes a AZT el NNRTI puede ser menos eficaz. La evaluación de las interacciones de las combinaciones de MKC-442+d4T+ddI y de MKC-442+AZT+3TC han demostrado que no existen cambios significativos en la farmacocinética del NNRTI a dosis de 500 mg, pero mientras que no se observan cambios en la farmacocinética de 3TC, ddI o d4T puede producir un aumento de 2 veces el área bajo la curva (AUC) de AZT por lo que puede ser necesario reducir las dosis de AZT cuando se usasen en un régimen de combinación. Igualmente parece ser que nelfinavir no tiene efectos sobre la farmacocinética de MKC-442 pero si al contrario, con reducción de un 28% del AUC de nelfinavir por lo que podría ser necesario un ajuste de su dosis cuando se administrasen conjuntamente. Dado que nelfinavir es un inhibidor del citocromo P450 y el MKC-442 un inductor no se sabe que puede ocurrir en la administración conjunta de ambos antirretrovirales por periodos prolongados de tiempo.

Referencias

• Yuasa S, Nakade J, Piras J, Baba M : Drug combination studies on MKC-442 with RT inhibitors in long-term culture of HIV-1-infected cells. Abstract [12362]. 12 Conferencia Mundial del SIDA, Ginebra, Suiza, 1998
• Moxham C, Blum MR, Kargl DJ, Quinn JB, Rousseau FS, Barry DW: Evaluation of potential interactions between MKC-442 and zidovudine (ZDV)-lamivudine (3TC), and stavudine (d4T) - Didanosine (ddI) in healthy volunteers. . Abstract [12374]. 12 Conferencia Mundial del SIDA, Ginebra, Suiza, 1998
• Blum MR, Moxham CP, Kargl DJ, Quinn JB, Barry DW:A pharmacokinetic interaction evaluation of MKC-442 and nelfinavir (NFV) in healthy male and female volunteers. Abstract [12380]. 12 Conferencia Mundial del SIDA, Ginebra, Suiza, 1998

Calanolida A
El compuesto original de (+)-Calanolida A se aisló originariamente de una fuente natural y se ha sintetizado para estudio clínicos; en animales presenta las propiedades de pasar la barrera hemato-encefálica y distribuirse preferentemente por el sistema linfático. In vitro presenta una potente actividad frente a aislados clínicos de VIH-1. Los estudios preliminares en humanos sanos se han realizado con dosis orales de 200 a 800 mg. Los efectos secundarios observados han sido leves y transitorios, salvo un caso de elevación alta de lipasa, y consistentes en vértigo, alteraciones del sabor, dolores de cabeza, dispepsia y náuseas. Aunque se observaron dos episodios de erupciones cutáneas, efecto ya descrito con otros NNRTI, no se atribuyeron directamente al fármaco. Parece que existe en general una buena tolerancia a dosis de 800 mg que permiten obtener niveles terapéuticos en humanos. En combinaciones probadas in vitro presenta sinergismo con NRTI, algunos NNRTI y efecto aditivo con la mayoría de los NNRTI e IP mostrando la mayor sinergia en la combinación con 1 NRTI + nelfinavir y es activo frente a diferentes cepas que presentan mutaciones simples de resistencia frente a otras antirretrovirales.

Referencias

Otros

Se presenta una preparación lipofílica de un NNRTI, UC-781, que además de ser un inhibidor potente del VIH-1 en cultivos celulares posee actividad virucida. La formulación en gel se ha probado en vagina de conejas y cultivos celulares demostrándose una buena difusión al medio sin que en las última se observasen variantes con mutaciones de resistencia al preparado u otros NNRTI. El gel es estable durante varios días, a temperaturas altas y no parece afectarse por ph ácido. En su administración vaginal en animales no se observaron efectos colaterales sistémicos ni locales ni parece afectar la flora normal.

Referencia

Una nueva droga que actúa contra el VIH mediante un mecanismo de acción enteramente nuevo ha demostrado una clara actividad antiviral en un pequeño estudio con humanos. T-20 está diseñado para bloquear la fusión de membranas de virus-célula y célula-célula, previniendo así un paso crítico de la infección viral.
En agosto de 1997 finalizaron las fases I y II del proceso de aprobación de la FDA, demostrando una potente actividad antirretroviral. Los datos se presentaron en la Conferencia IDSA’97 celebrada en San Francisco.
Los pacientes que recibieron la dosis mayor (100 mg. cada 12 horas durante 14 días) lograron una reducción en la carga viral de 1.5 log10 y un aumento medio de 52 células CD4: en la siguiente dosis más reducida (30mg. cada 12 horas) la respuesta fue de 0,48 log10.
No se observaron reacciones adversas en ninguno de los 16 pacientes analizados. Todos los pacientes que recibieron la dosis mayor describieron un aumento del apetito. El mayor inconveniente descrito hasta ahora se refiere a su administración: debido a su corta vida media en el organismo (2,7 horas), T-20 debe ser inyectado subcutáneamente cada 12 horas o de manera continua mediante una pequeña bomba electrónica. Este estudio proporcionó la primera evidencia clínica de que la inhibición de la fusión de membranas resulta en actividad antirretroviral significativa.

Las compañías fabricantes (Dupont-Merck y Trimeris, respectivamente) han anunciado el próximo inicio de un nuevo ensayo clínico de la combinación efavirenz + T-20 (inhibidor de la fusión del VIH).
El ensayo enrolará un máximo de 48 pacientes cuyos tratamientos con combinaciones triples hayan empezado a fallar. Criterios de exclusión: tratamiento previo con NNRTI y con IP excepto indinavir.
Los primeros diez días del estudio constituyen un período de estudio de la seguridad, farmacocinética y actividad antiviral de dosis ascendentes de T-20. Tras este período, los pacientes podrán participar en un período de extensión de al menos 6 meses de duración, durante el que T-20 se administrará en combinación con efavirenz y 2 IP.
El ensayo estudiará la dosificación óptima de T-20 y la facibilidad de su administración vía infusión subcutánea continua. Siguiendo el requerimiento de la FDA, actualmente la compañía fabricante está llevando a cabo estudios de hipersensibilidad de T-20 administrado subcutáneamente, antes de proceder al inicio de dosificación subcutánea continua de T-20 en pacientes seropositivos.

El descubrimiento de que el VIH requiere en las células diana proteínas correceptoras de las quimioquinas para poder infectarlas ha llevado a la aparición de nuevas estrategias para prevenir y tratar la infección por VIH.

Parece ser que la mayoría de cepas del VIH necesitan dos correceptores para poder infectar células. Las cepas del VIH-1 macrófago-trópicas utilizan el CCR5 como correceptor predominante con independencia del subtipo. Algunos estudios han demostrado que la homocigotidad al alelo CCR5 confiere un alto grado de resistencia a la infección por VIH. Datos iniciales demuestran que la manipulación de la señal de transducción de la CD28 puede reducir la expresión de CCR5. Otro método potencial de tratamiento en algunos casos consistiría en introducir en pacientes infectados células de procedencia hematopoyética géneticamente resistentes a la infección por VIH. Además, la terapia genética podría conseguir que las células diana del VIH fueran resistentes a la infección o a la replicación del virus. Ésto podría conseguirse mediante la utilización de vectores que resultaran en el bloqueo de la expresión de superficie de los coreceptores CCR5 y CXCR4. La terapia genética también podría conseguir la introducción de intracuerpos, o anticuerpos intracelulares, que impedirían la función y expresión de sus moléculas objetivo. Podrían utilizarse ribozimas que bloquearan otras secuencias específicas de mARN.

Otras aproximaciones de la terapia genética incluyen la introducción de genes antisentido o vectores que segregan quimioquinas competidoras de la gp120 y los ligandos de los correceptores. La administración de anticuerpos monoclonales puede ser útil en la prevención de la transmisión vertical de madre a hijo, o en la profilaxis post-exposición al virus. Los científicos también investigan la utilización de "vectores suicida", que eliminarían las células infectadas. La molécula AMD3100 ha demostrado tener eficacia anti-VIH al adherirse al CXCR4 e interferir con su interacción.

Control farmacológico e inmunológico de la infección por VIH

El control de las enfermedades producidas por la mayoría de virus está ligado a una "respuesta linfoproliferativa" intensa (LPR): la LPR mide el grado en que el sistema inmunitario del paciente responde a un determinado antígeno: éste consiste en péptidos o secuencias de proteínas de un virus, bacteria u otro microorganismo causante de una enfermedad. Así, la LPR es un indicador de la capacidad del organismo para reconocer al agente y producir una reacción del sistema inmunológico que actúe contra el mismo. En el caso de la infección por VIH, sin embargo, la LPR al VIH en caso de producirse es muy débil, excepto en un pequeño grupo de pacientes, los no progresores a largo plazo, que pueden controlar el virus durante muchos años sin tratamiento alguno.

No se conoce con exactitud la razón por la que la mayoría de pacientes no producen una LPR al VIH, aunque se supone que el VIH podría eliminar la pequeña fracción de células T colaboradoras genéticamente capaces de reconocerlo, ya que estas células se activan durante la infección primaria por lo que son susceptibles de ser infectadas y destruidas por el virus en esta fase temprana de la infección: la ausencia de una LPR específica para el VIH puede explicar porqué la carga viral suele rebrotar rápidamente al interrumpir la terapia antirretroviral. En el caso de los no progresores a largo plazo, sin embargo, el organismo parece ser capaz de preservar la respuesta específica al VIH, por lo que éste queda controlado sin necesidad de tratamiento.

Aunque se desconoce el beneficio clínico de restaurar las respuestas inmunológicas específicas al VIH, perdidas para la mayoría de pacientes en la primera fase de la infección, en la reciente XII Conferencia Mundial sobre el SIDA se han presentado varios estudios que abordan la cuestión: en uno de ellos se demostró que respuestas linfoproliferativas similares a las registradas por pacientes no progresores a largo plazo podían inducirse mediante tratamiento simultáneo con un inmunógeno al VIH y terapia antirretroviral combinada. Cabe señalar que hasta que algunos pacientes interrumpan la terapia antirretroviral y se observe si la carga viral rebrota y, si lo hace, con qué rapidez, se desconoce si el beneficio clínico de estas respuestas inducidas puede ser similar al de las respuestas linfoproliferativas naturales observadas en los pacientes no progresores a largo plazo.

El objetivo del estudio era verificar si la LPR podía ser inducida mediante inmunización en los casos de supresión de la carga viral mediante terapia antirretroviral. 43 pacientes (recuento medio de CD4 al inicio: 493 células, y carga viral media de 8.159 copias) recibieron terapia antirretroviral combinada (indinavir, AZT y 3TC). 4 semanas más tarde, se les administró bien un inmunógeno al VIH, bien una vacunación de control consistente solo en coadyuvante. La inmunización activa o de control se repitió cada 3 meses. Los datos presentados en Ginebra son preliminares, a 20 semanas transcurridas desde el inicio del estudio.

Como inmunógeno se administró Remune, elaborado a partir de VIH muerto sin la proteína de superficie gp120, y que está siendo utilizado en un ensayo clínico de fase III para observar su efectividad como vacuna.
El 86% de los 43 pacientes que recibieron el inmunógeno logró reducir la carga viral a niveles indetectables (<40 copias de ARN/ml), comparado con el 67% de los pacientes que recibió la vacuna de control. Además, los pacientes que recibieron el inmunógeno desarrollaron fuertes LPR, similares a las de los pacientes no progresores a largo plazo; los que recibieron la vacuna de control registraron bajos índices de estimulación.
Actualmente se están desarrollando algunos estudios clínicos en fase III que combinan vacunas del VIH con terapia antirretroviral estándar en pacientes en una fase temprana de la enfermedad por VIH.

Referencias