El primer ensayo doble ciego controlado monoterapia AZT – placebo comenzó en 1986 y se denominó BW02. Después de 6 meses el análisis demostró que los pacientes que recibían el placebo presentaban de un modo significativo más infecciones oportunistas y muertes que los que recibían AZT. El estudio ACTG 002 comparó las dosis altas de AZT con dosis más bajas; en el se demostró que las dosis menores presentaban menos toxicidad y mejor supervivencia sin aumento significativo de evolución a SIDA comparado con dosis mayores (1500 mg vs 1200 mg durante 4 semanas y después 600 mg/día).
El ensayo Concorde se desarrollo en Europa desde 1988 a 1990; en él se buscaba comparar el tratamiento precoz (pacientes con más de 500 CD4/mm3) con AZT frente a la terapia diferida en pacientes asintomáticos con un placebo. Se incluyeron mas de 1700 pacientes aleatorizados en una rama que recibía AZT (250 mg 4 veces al día) y otra que recibía placebo durante un tiempo de seguimiento de 3 años. Los pacientes en el grupo placebo pasaban al grupo AZT cuando su recuento de CD4 era menor de 500 cél/mm3. En los pacientes del grupo de tratamiento con AZT se observaron pequeños aumentos en el recuento de CD4 y las proporciones de supervivencia a los 3 años no mostraron diferencias significativas entre los grupos.
Los estudios ACTG 116/A y ACTG 116/B/ACTG 117 compararon la monoterapia con AZT y con ddI mientras que el ACTG 114 comparaba AZT con ddC mientras que el ACTG 106 era un estudio de la eficacia de la combinación AZT+ddC. Estos estudios se realizaron con pacientes con enfermedad avanzada y en ellos se utilizaron diferentes dosis de los fármacos en un intento de establecer la dosificación más adecuada.
El estudio ACTG 175 proporcionó la primera evidencia de que la terapia que combinaba dos antirretrovirales era superior en términos de progresión de la infección y supervivencia al empleo de la monoterapia. Además por vez primera se obtuvo una evidencia de que la terapia combinada utilizada en pacientes con la enfermedad ligeramente avanzada prolongaba la vida a la vez que supuso que el AZT en monoterapia dejase de ser de primera elección.
En él se enrollaron 2500 pacientes con recuentos moderados de CD4 (entre 250-500 CD4/mm3) de los que 1400 habían recibido previamente antirretrovirales; se aleatorizaron en 4 ramas: monoterapia con AZT, monoterapia con ddI, combinación de AZT+ddI y combinación de AZT+ddC. Los pacientes se siguieron durante 143 semanas. Entre los resultados se comprobó que las dos combinaciones y la monoterapia con ddI eran superiores a la monoterapia con AZT, con significación clínica y estadística. Un 16% de los pacientes con sólo AZT evolucionaron o murieron, comparado con la evolución de solo el 11% en la rama AZT+ddI, 12% con AZT+ddC u 11% con solo ddI. Las tendencias eran similares en los subgrupos de pacientes ingenuos o previamente tratados con antirretrovirales, salvo en la rama AZT+ddC en la que el beneficio se observo solo en los pacientes que no habían recibido previamente tratamiento. El estudio virológico se realizo en 391 pacientes; la rama AZT produjo a las 8 semanas un descenso medio de la carga viral de 0,26 lg10, que fue de 0,65 lg10 para la monoterapia con ddI; los valores fueron de 0,93 lg10 para AZT+ddI y de 0,89 lg10 para AZT+ddC. Se observó que el descenso a las 8 semanas permitía predecir la evolución clínica posterior.
Los estudios NUCA y NUCB evaluaron la combinación de AZT y 3TC y aportaron datos sobre la mejoría mantenida sobre los marcadores de progresión que aportan la combinación de NRTI. EL NUCA se realizo con 366 pacientes que no habían recibido previamente AZT y que tenían sus CD4 entre 200 y 500. Se diseñó para aleatorizar a los pacientes en 4 ramas: AZT solo, 3TC solo, AZT+3TC (150 mg 2 veces/día) y AZT+3TC (300 mg 2 veces/día). En los grupos con monoterapia se observó un ligero aumento de CD4 que con el tiempo volvían a sus niveles basales, un descenso medio de 0,6 lg10 de la carga viral que volvía a los niveles previos en menos de 6 meses. En contraposición en los grupos con combinación el aumento medio de CD4 era mayor (30 vs 80 céls/mm3) y persistía al año de seguimiento y la carga viral descendía 1,6 lg10 para estabilizarse en un descenso cercano a 1 lg10 al año de seguimiento. El NUCB (europeo) obtuvo resultados similares. Unas variantes de estos estudios (NUCA 3002 y NUCB 3002) evaluaron la combinación en pacientes que habían sido tratados previamente con AZT; los resultados de la combinación fueron superiores a los de cualquier monoterapia, sin embargo los resultados no se mantuvieron tanto tiempo como en los sujetos ingenuos a AZT.
De un modo similar el estudio CEASAR proporcionó evidencia clínica de que la combinación AZT+3TC producía retraso en la evolución de la infección. En el grupo en el que se utilizo AZT+3TC frente al grupo AZT+placebo se observó que existía una reducción superior al 50% del riesgo de progresión de la enfermedad.
El estudio ACTG 306 se diseñó para valorar si la combinación de AZT+3TC era superior a otras combinaciones de 3TC y otros NRTI diferentes al AZT (dado que 3TC puede prevenir o modificar la resistencia a AZT tanto in vitro como in vivo). Se aleatorizaron 299 pacientes, con una carga viral media de 10.000 copias/ml y un recuento de CD4 medio de 400 céls/mm3, en dos grupos: el grupo d4T y el grupo ddI. En el primero se aleatorizaron en d4T frente a d4T+3TC frente a AZT+3TC y en otro, ddI frente a ddI+3TC frente a AZT+3TC. En el estudio se observo que la monoterapia d4T era inferior a las combinaciones y que estas a las 48 semanas eran similares, además de que la combinación ddI+3TC no mejoraba los resultados virológicos.

Acidosis láctica e inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos.

Se ha descrito la ocurrencia de raros casos de acidosis láctica y hepatomegalia potencialmente fatal en pacientes tratados con NRTI, tanto en monoterapia como en combinación con antiretrovirales. La mayoría de los casos afectan a mujeres: Otros factores de riesgo pueden ser el uso de NRTI durante más de 6 meses y obesidad.

Las manifestaciones clínicas iniciales de la acidosis láctica son variables, incluyendo síntomas gastrointestinales inespecíficos, una ligera elevación de los enzimas hepáticos, y disnea. En algunos casos esta reacción adversa se resolvió tras la interrupción del tratamiento con NRTI, mientras que en otros el resultado fue fatal.

En general, los NRTI deben utilizarse con precaución en pacientes con enfermedades hepáticas y su uso debe suspenderse en caso de que se presenten manifestaciones clínicas o de laboratorio que sugieran acidosis láctica o toxicidad hepática pronunciada.
Se debe tener precaución al administrar AZT a cualquier paciente, en especial a las mujeres obesas, con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos de enfermedad hepática. Debe realizarse un estrecho seguimiento de tales pacientes mientras estén recibiendo tratamiento. Se debe suspender el tratamiento con AZT si se elevan rápidamente los niveles de aminotransferasa, si aparece hepatomegalia progresiva o acidosis metabólica/láctica de etiología desconocida.

A finales de 1.998 la FDA está planeando añadir una advertencia sobre la acidosis láctica como posible reacción adversa de los NRTI a los prospectos de los NRTI aprobados en ese país (la advertencia ya viene incluida en los prospectos de la zalcitabina y la zidovudina).