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VIH y SIDA

VIH y SIDA

. Historia natural de la infección VIH/SIDA

Revisión, julio 1.998 


Características generales

Desde el momento en que el VIH penetra en el organismo empieza a proliferar de forma continua.
Se podrían distinguir al menos
tres fases evolutivas de la infección:

fase inicial, precoz o aguda;
fase intermedia o crónica y
fase final, de crisis o de SIDA.

La destrucción de los linfocitos CD4 producirá una inmunosupresión severa que favorece la aparición de la mayoría de las infecciones oportunistas y neoplasias características del SIDA.

El tratamiento con antirretrovirales y la profilaxis de las infecciones oportunistas han modificado la evolución del SIDA. Por lo tanto es posible que no conozcamos la evolución que seguirá la infección por VIH hasta dentro de algunos años.

Fase inicial

Independientemente de su mecanismo de transmisión las manifestaciones que aparecen tras la penetración del VIH en el organismo pueden guardar relación con la dosis infectante, la virulencia de la cepa de VIH y la capacidad de respuesta del sujeto infectado.
El VIH se disemina e invade muchos tejidos, especialmente el tejido linfoide y los ganglios linfáticos. El paciente infectado puede o no presentar sintomatología; por lo general existe un cuadro de síndrome mononucleósico al que no se le suele prestar demasiada atención.
A las 2-6 semanas del contagio se detecta antígeno del VIH (antígeno p24), el cultivo viral se positiviza y existen muchos linfocitos CD4 infectados; progresivamente van apareciendo los anticuerpos circulantes (4-12 semanas) y la inmunidad celular y el antígeno p24 desaparece y descienden las células infectadas. En este período puede existir una inmunodepresión pasajera que puede facilitar la aparición o reactivación de algunas infecciones oportunistas.

Fase crónica

Esta fase tiene una duración variable estimada en varios años y en ella persiste la proliferación viral, aunque a bajo nivel. Se estima que 1 de cada 10000 linfocitos CD4 circulantes estaría infectado pero sólo en el 10% de ellos existiría replicación viral.
Los pacientes suelen estar asintomáticos, con o sin adenopatías, cifra baja de plaquetas y mínimos trastornos neurológicos puestos de manifiesto por pruebas electrofisiológicas.
Aunque existen amplias variaciones individuales, se estima que en 10 años el 50% de los adultos y el 80% de los niños habrán evolucionado a estadios más avanzados, aunque la progresión de la enfermedad puede verse influida por numerosos factores

Fase final

Se caracteriza por un aumento de la replicación del VIH (que podría producirse en 1 de cada 10 linfocitos CD4) y coincide clínicamente con una profunda alteración del estado general del paciente (wasting syndrome, síndrome de desgaste), aparición de graves infecciones oportunistas, ciertas neoplasias y alteraciones neurológicas, de modo que se dice que el infectado por el VIH tiene SIDA.
El pronóstico es variable en cuanto a supervivencia. La edad, el mecanismo de contagio, la forma de presentación parecen influir en la supervivencia. El tratamiento con antirretrovirales ha favorecido la prolongación de la supervivencia en el tiempo: Antes de ellos la supervivencia no era superior al 30-50% a los 2 años y menor del 10-20% a los 4 años.

Manifestaciones clínicas en la fase aguda

Los principales síntomas y signos son:

  • Fiebre y/o sudoración, 97%
  • Adenopatías, 77%
  • Odinofagia (dolor al tragar), 73%
  • Erupción cutánea, 70%
  • Artralgias y mialgias (dolor de articulaciones y músculos), 58%
  • Trombopenia, 51%
  • Leucopenia, 38%
  • Diarrea, 33%
  • Cefalea (dolor de cabeza), 30%
  • Elevación de las transaminasas, 23%
  • Anorexia, náuseas o vómitos, 20%
  • Hepato y/o esplenomegalia (aumento tamaño de hígado o bazo), 17%

Infección primaria y desarrollo de la infección VIH

¿Influyen las características virológicas de la infección primaria por VIH en el posterior desarrollo de la enfermedad?

Aunque los sucesos clínicos que caracterizan la primoinfección por VIH han sido muy estudiados, existe un conocimiento limitado sobre si las características virológicas de la infección primaria influyen en la posterior progresión de la enfermedad.
Algunos estudios han demostrado la existencia de altos niveles de carga viral durante la seroconversión, seguidos de reducciones de entre 3 y 5 log10 durante 3-8 semanas. Sin embargo, se han descrito casos de pacientes con infección aguda por VIH-1 con niveles relativamente bajos de carga viral: algunos de estos pacientes experimentaron una rápida progresión, pero otros no lo hicieron.

En 1995 (Mellors et al. Quantitation of HIV-1 RNA in plasma predicts outcome after seroconversion. Annals of Internal Medicine 15/04/1995) algunos investigadores concluyeron que el nivel de carga viral tras la seroconversión es un indicador de la rapidez de progresión a SIDA independiente del recuento de células CD4. Ahora, un estudio iniciado en septiembre de 1993 (Schacker TW et al. Biological and Virologic Characteristics of Primary HIV Infection. Annals of Internal Medicine, 15 April 1998) de 74 pacientes enrolados poco después de la seroconversión (media de 69 días) ha puesto en duda las conclusiones del equipo de Mellors.

Carga viral

Los autores concluyen que en los 30 primeros días tras la infección (fase de infección aguda), existe una gran variabilidad, mayor de lo que creía hasta ahora, en los niveles de carga viral: entre los participantes en el estudio osciló entre 27.200 y 1,6x106 copias por ml de plasma, con una media de 235.000 copias.
La carga viral descendió a una media del 6,5% semanalmente durante los primeros 120 días (en comparación, en los 14 pacientes que iniciaron terapia antirretroviral a lo largo del estudio el descenso semanal fue del 45% inmediatamente después de empezar la terapia), tras los que empezó a aumentar a un ritmo del 0,15% semanal (tras la seroconversión, los niveles en plasma de RNA de HIV-1 descendieron rápidamente hasta llegar a un punto de inflexión localizado alrededor de los 120 días, a partir del cual volvieron a aumentar).

Recuento de células CD4

Al igual que la carga viral, los niveles más altos de células CD4 se registraron en el mes posterior a la seroconversión. A continuación se produjo un deterioro continuo de este indicador a lo largo de varios meses, tras los que se detectó una estabilización: el mayor deterioro se produce durante los 160 primeros días tras la infección (reducción de 5,2 células/mm3 semanalmente), tras los que el ritmo de descenso se reduce a 1,9 células/mm3 cada semana.

Indicadores clínicos

El 9% de los pacientes progresaron a una diagnosis de SIDA: el tiempo medio transcurrido desde la infección hasta el diagnóstico fue de 18 meses, con un nivel medio de carga viral de 113.000 copias/ml al entrar en el estudio, y de 81.000 y 61.000 copias seis y doce meses después de la seroconversión, respectivamente.

Conclusiones: asociación entre características de la seroconversión y progresión

Se evaluaron las variables clínicas y virológicas durante el síndrome de infección aguda en función de su posible asociación con el subsiguiente deterioro en el recuento de células CD4.
Los pacientes que solicitaron atención médica por síntomas asociados a la seroconversión progresaron a un recuento de células CD4 inferior a 300 células/mm3 más rápidamente que aquellos que no registraron síntomas en la seroconversión o, si los tuvieron, no merecieron una consulta médica.
Altos niveles de carga viral a los 120-365 días tras la seroconversión se correspondían con una mayor rapidez en la pérdida de células CD4, pero no así las cargas virales altas durante los 120 primeros días.
Tampoco se demuestra la existencia de correlación con una mayor rapidez de progresión en el caso de las cargas virales al entrar en el estudio, ni se detectan diferencias en el ritmo de progresión entre los participantes enrolados con fecha conocida de seroconversión (positivos al antígeno p24 pero negativos en un test Western blot) y los enrolados con fecha estimada de seroconversión (derivada de dos tests serológicos consecutivos, el primero negativo y el siguiente positivo).

Comentarios

Al final del estudio los autores comentan los siguientes puntos:

1) Curso natural de la infección: el estudio confirma que los niveles máximos de carga viral se producen inmediatamente después de la infección, y después descienden rápidamente. El ritmo de aumento de la carga viral transcurridos 120 días desde la infección es similar con el asociado a la fase crónica o de latencia de la enfermedad, sugiriéndose que en esta fase la replicación viral aumenta a un ritmo de 1000 copias/ml al mes. Los datos del estudio son consistentes con estudios de la historia natural de la infección por VIH que indican que el número de copias aumenta a lo largo del tiempo y que diferencias de 4000 a 8000 copias/ml están asociadas con diferencias significativas en la progresión en un plazo de 3 a 5 años.
2) Variabilidad de la carga viral en la fase aguda: La falta de asociación entre carga viral a los 120 días y al entrar en el estudio con progresión puede ser debida a la gran variabilidad de la carga viral en la fase aguda, mayor que la descrita en otros estudios: esta mayor variabilidad puede deberse al mayor número de participantes en este estudio, a la mayor diversidad de las fuentes, y a la mayor variabilidad en el período entre infección y entrada en el estudio. Los datos sugieren que la carga viral medida poco después de la infección no es un indicador preciso de la inmunidad del paciente o de la actividad de la enfermedad que pudiera utilizarse en estudios de vacunas o de inmunoterapia.
3) Valor de pronóstico de la carga viral en la seroconversión: La discrepancia entre estos resultados y los del estudio de Mellors ya citado se debe probablemente a que la cohorte de Mellors se enroló en el punto de inflexión de los niveles de carga viral, o después de este punto (después de los 120 días): esta interpretación se ve apoyada por el hecho de que las cargas virales en el período 120-365 días son similares a las que proporciona el estudio de Mellors para la entrada de su cohorte.
4) Síntomas clínicos en la seroconversión: En el estudio que venimos comentando, la progresión parece más rápida que en el estudio de Mellors: una explicación puede ser la alta frecuencia de seroconversión sintomática, que otros estudios ya han sugerido puede estar asociada a una más rápida progresión. No está claro porqué algunas personas sufren una sintomatología severa en la seroconversión y otras no: los autores aventuran que los síntomas severos podrían ser un indicador de diseminación, de una respuesta inmunitaria errónea, o podrían ser secundarios a la expresión de citoquinas.
5) Interacciones organismo-virus: las características clínicas y virológicas en las primeras fases de la infección por VIH-1 son muy variables, pero el estudio sugiere que de 4 a 6 meses después de la infección se establecen interacciones entre el organismo de cada paciente y el virus que son predictivas de la ulterior enfermedad: el estudio de estas interacciones puede aumentar en gran manera nuestra comprensión de la patogénesis de la infección por el VIH-1.

Identificada una posible causa de las diferencias en el tiempo de progresión a SIDA en pacientes infectados con el VIH
12 Conferencia Mundial - Ginebra

Investigadores del Centers for Disease Control and Prevention (CDC) han identificado lo que puede ser un importante factor para entender la progresión de la enfermedad en las personas infectadas con el VIH.
( Lal R, Xiao L, Rudolph D, Owen S, Spira T.: Abstract #21134, Adaptation to Promiscuous Usage of CC and CXC Chemokine Coreceptors in vivo Correlates with HIV-1 Disease Progression. Nota de prensa del CDC en Ginebra 98, 29/06/1998 )

Tras la infección inicial por VIH, el tiempo hasta que se desarrollan síntomas asociados a la enfermedad varía entre las personas infectadas: algunas personas no presentan síntomas transcurridos 10 o más años desde la infección, en tanto que otras desarrollan una condición definitoria de SIDA al cabo de un periodo corto de tiempo. El estudio presentado en Ginebra parece demostrar que un factor que explicaría estas diferencias es la habilidad del virus para penetrar en las células a través de varios correceptores: en los pacientes participantes en el estudio, el desarrollo de variantes del virus capaces de utilizar múltiples correceptores para entrar en las células está significativamente correlacionado con la progresión de la enfermedad.
El estudio analizó el uso de correceptores por el virus en una cohorte longitudinal de hombres homosexuales infectados con el VIH-1 seguidos por el CDC desde 1982 con el objetivo de comprender la contribución de dichos correceptores a la patogénesis del SIDA.
Se estudiaron las células polimorfonucleares de sangre periférica como fuente del VIH y la producción de quimioquinas y los pacientes se clasificaron en tres categorías: progresores rápidos (RP: supervivencia menor de 5 años); progresores a medio plazo (PMP: lento descenso en el recuento de células CD4 tras 5 años de entrar en el estudio); y no progresores a largo plazo (NPLP: sin descenso en el recuento de células durante seguimiento de 7 a 12 años). Se analizaron la producción de quimioquinas y el uso de correceptores por el virus en células GHOST que expresaban varios receptores de quimioquinas y la molécula CD4.
Al principio de la infección, el virus suele utilizar únicamente el correceptor CCR5 como mecanismo de entrada en las células. En el estudio, los resultados indicaron que en los 4 pacientes RP y en 3 de los 6 PMP el virus modificó el uso de correceptores desde la utilización única del correceptor CCR5 hasta la utilización de múltiples correceptores. La emergencia de variantes del virus capaces de utilizar múltiples correceptores se correlacionaba generalmente con el inicio de un cuadro clínico definitorio de SIDA y precedía al descenso a un recuento de células CD4 menor de 200. En cambio, 3 pacientes NPLP mantuvieron el uso exclusivo del correceptor CCR5 durante un período de 7 a 12 años tras la infección. El análisis de los niveles de quimioquinas en diferentes períodos de la infección reveló que la producción de quimioquinas RANTES y MIP-1 en los pacientes NPLP era significativamente más elevada, lo que sugiere que estímulos activadores in vivo podrían frenar la replicación viral al inducir estas quimioquinas.
Los resultados del estudio demuestran que factores propios tanto del paciente como del virus que resultan en la emergencia de variantes del virus capaces de utilizar varios correceptores pueden estar correlacionados con la progresión de la enfermedad. La comprensión de las razones por las que el virus en los pacientes que no progresan a SIDA no evoluciona y utiliza siempre como único correceptor a CCR5 puede servir para idear nuevos procedimientos para retrasar la progresión de la enfermedad en las personas infectadas con el VIH.

Cofactores en la progresión de la infección VIH a SIDA
12 Conferencia Mundial - Ginebra

El recuento de los linfocitos T CD4+ y el nivel de ARN plasmático del VIH-1 determinado por técnicas de carga viral ofrecen una primera aproximación como predictores de la progresión de la infección VIH/SIDA. Sin embargo, la progresión de la infección VIH a SIDA se ve influida por otros muy diversos factores, unos dependientes de la propia enfermedad y otros del sujeto que la padece.
El hallazgo de determinadas peculiaridades genéticas en un grupo de sujetos que expuestos repetidamente al VIH-1 no sufrían infección (ENI, expuestos no infectados) permitió profundizar en el papel que las quimioquinas y sus receptores desempeñan como correceptores del virus y al conocimiento de que algunos de ellos, como CCR5 o CXCR4, desarrollan un importante papel en la patogénesis de la infección. La presencia de determinadas enfermedades oportunistas, especialmente infecciosas como la hepatitis C y la tuberculosis, la edad de adquisición de la infección, la propia naturaleza de la cepa infectante, son otros cofactores que también puede condicionar la evolución de la infección VIH. En la 12ª Conferencia Mundial del SIDA se han revisado estos temas y se aportan nuevos datos sobre su influencia en la progresión de la infección VIH.
Ser homocigoto para la deleción de 32 pares de bases en el gen del CCR5, receptor de quimioquinas que actúa como correceptor de las cepas M-trópicas del VIH-1, se asocia con un riesgo menor de ser infectado por el virus mientras que los sujetos que son heterocigotos para la deleción parece que presentan una progresión más lenta de la enfermedad.
En los resultados previos de un meta-análisis sobre ocho cohortes de seguimiento de infección VIH-1, con 2.741 pacientes con genotipo CCR5 conocido, se ha observado que los heterocigotos para la deleción 32pb del CCR5 tienen disminuido el riesgo de progresión a SIDA en un 30% y además tienen una carga viral 2,5 veces menor que la media del grupo. En el mismo estudio con 6 cohortes y 2.089 seropositivos, con genotipo CCR2 conocidos se ha observado que la mutación 641 de este gen (CCR2 641) no ejerce aparentemente ningún efecto sobre la progresión. Se debe tener presente que en las cohortes analizadas algo más de la mitad de los sujetos eran seroprevalentes y algo menos del 45% seroconversores. En contraposición en una cohorte danesa de usuarios parenterales de drogas si se ha encontrado un efecto proteccionista en la evolución a SIDA de la mutación CCR2 641.
Sin embargo no todos los datos al respecto son concordantes y en otras cohortes, sobre todo de usuarios de drogas, no se ha observado el efecto proteccionista que tenían las alteraciones de los genes CCR5 y CCR2. En una comunicación alemana se estudia un grupo de pacientes, hemofílicos infectados y no infectados con exposiciones múltiples al VIH, para determinar el papel que ejerce el defecto del gen CCR5 en la protección a la exposición parenteral; entre los hallazgos encontraron que 8/77 (10,4%) de los pacientes expuestos no infectados eran homocigotos para la deleción CCR5 32 mientras que ninguno de los 94 hemofílicos infectados por el VIH-1 presentaban esta alteración genética; la diferencia era estadísticamente significativa (p < 0.002) por lo que los autores concluyen que, a pesar del predominio de los linfocitos T CD4+ en sangre, los monocitos-macrófagos que expresan el correceptor CCR5 son los primeros blancos de la infección VIH-1 primaria aunque el virus se inocule parenteralmente. Sin embargo en un estudio más pequeño de 17 hemofílicos alemanes que recibieron un concentrado de factores de coagulación que contenía VIH-1 inactivado (por el que 7 se infectaron y 10 no, en 1.989-90) no se han encontrado diferencias entre los genotipos CCR5 de los sujetos no infectados frente a los que si lo fueron, ni tampoco diferencias evolutivas entre uno de los infectados que presentaba un genotipo heterocigoto para el gen CCR5; tampoco los niveles de ciertas citoquinas, el recuento de CD4 o la carga viral aportaban diferencias suficientes para explicar las diferencias evolutivas entre los infectados.
En una cohorte holandesa de 108 pacientes usuarios parenterales de drogas, 22 de los cuales eran heterocigotos para la deleción CCR5 32, tampoco se ha observado una diferencia en el tiempo de progresión a SIDA frente a los que no la presentaban; estos autores sugieren que la cepa viral presente en los drogadictos parenterales podría ser menos dependiente del correceptor CCR5 o que podrían existir mecanismos inmunológicos que regulen la expresión CCR5 en la superficie de la célula independientes del genotipo de su genotipo CCR5.
Los datos expuestos no contribuyen de un modo rotundo a aclarar el papel de los defectos genéticos de los CCR5, ni de otras alteraciones genotípicas en los receptores de las quimioquinas, en la progresión de la infección VIH y parecen decir que son necesarios datos más amplios, como los aportados por el meta-análisis de las cohortes, para contribuir a esclarecer su efecto, o si lo tiene, sobre la progresión de la enfermedad.
Aunque comprende pocos pacientes es interesante la aportación realizada de la evolución seguida por personas que recibieron sangre contaminada por cuasiespecies atenuadas del VIH-1 y en las que la falta de la proteína NEF o sus alteraciones funcionales ha conducido a que cinco de los ocho destinatarios del producto sigan libres de SIDA en ausencia de tratamiento antirretroviral a los 13-16 años de la infección, con recuentos correctos de CD4 y cargas virales bajas.
En otra comunicación se estudian los fenotipos y su relación con la carga viral y el recuento de CD4+ en 132 pacientes en los que se trató de aislar el VIH-1 en las células mononucleares de sangre periférica. Así los cultivos negativos se asociaron con mejor pronóstico y éste empeoraba si se aislaban cepas no inductoras de sincitio (NIS) observándose un aumento de la carga viral pero no descenso del recuento de CD4+.La peor progresión se obtenía en los pacientes en los que se habían aislado cepas capaces de inducir sincitios (IS) y la transición NIS a IS se acompañaba de descensos importantes de los CD4+ sin repercusiones sobre la carga viral.
En una cohorte suiza de 56 pacientes asintomáticos a largo plazo, más de 6 años, sin tratamiento antirretroviral y CD4+ superiores a 500 células/mm3 se trataron de analizar diferentes variables en la progresión de la infección; para ello se dividieron en un grupo de 31 pacientes no progresores (CD4>500) y otro de 25 de lentos progresores (CD4 alguna vez por debajo de 500/mm3). Los grupos eran homogéneos en cuanto a edades, sexo, vía de adquisición, tiempo medio de infección, etc. La única variable con significación estadística para la progresión fue la carga viral (mediana de 5.800 en los no progresores y de 6.700 en los progresores lentos) no encontrándose factores clínicos, biológicos o serológicos diferentes que influyesen sobre la evolución de la infección. En el análisis socioeconómico se observo que los no progresores eran un poco más jóvenes que los progresores lentos y que disponían de mejores ingresos económicos.
Un cofactor conocido de progresión era la edad de adquisición de la infección VIH. En una cohorte de 13.0000 seropositivos procedente de diferentes países y continentes, se encontró que los pacientes con edad entre 60-64 años tenían índices de muerte 10 veces mayores y el tiempo desde la seroconversión también era un buen predictor para la progresión y la muerte. No existen explicaciones claras al efecto que ejerce la edad, aunque se cree que pueden asociarse a una respuesta inmunitaria deteriorada por desgaste del sistema inmunológico, a la asociación de otros procesos morbosos concomitantes, así como a un rechazo de los cuidados.
Otros de los aspectos tratados entre los cofactores de progresión de la infección VIH a SIDA ha sido su asociación con otras infecciones, especialmente la hepatitis C (HC), la tuberculosis, la hepatitis B, la coinfección con otros retrovirus, o la infección por HHV-8. La coinfección VIH-HC se presenta prácticamente entre todos los sujetos que han adquirido los virus por vía parenteral, especialmente usuarios de drogas por esta vía. Diferentes comunicaciones han hablado de la importancia del genotipo del virus C de la hepatitis para explicar una evolución más rápida de la infección VIH-1; así en un grupo de hemofílicos la presencia del genotipo 1 se asocio con evolución más rápida a SIDA y aumento del riesgo de muerte (en los pacientes que presentan el genotipo 1b la respuesta al tratamiento con interferon es pobre y los tratamientos antirretrovirales no parecen incidir en la HC). En la coinfección VIH-VHC en drogadictos parenterales se ha encontrado que los que la presentan tienen, frente a seropositivos sin HC, cargas virales más altas y recuentos de linfocitos T CD4+ menores, lo que parece apoyar que en este colectivo la HC ensombrece la progresión del VIH-1; por los datos presentados parece ser que la infección VIH no modifica la evolución de la HC o quizás sería más acertado decir que los conocimientos actuales solo permiten aseverar que la relación sobre la influencia que cada virus ejerce sobre la enfermedad ocasionada por el otro permanece incierta. Con motivo de la revisión de tratamientos se abordarán más temas relacionados con los inhibidores de la proteasa y la HC.

Referencias:

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© VIH y  SIDA, 1.998