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VIH y SIDA

VIH y SIDA

. Hidroxiurea

Última revisión, agosto 1.998 

Hidroxiurea. Visión general

La hidroxiurea (HU) fue sintetizada por químicos alemanes en el siglo pasado y en la década de los 50 y 60 se consideró como una droga que podía ser útil en el tratamiento farmacológico de ciertos cánceres por su capacidad de inhibir el crecimiento celular. Es una droga aprobada por la FDA para el tratamiento de ciertos trastornos hematológicos (leucemia granulocítica crónica, policitemia vera, trombocitopenia esencial) y otras enfermedades; en España según una nota de prensa de Bristol-Myers Squibb, empresa que la comercializa, ''A partir del mes de julio, 1.998, la especialidad que venía siendo suministrada como medicación extranjera dejará de tener esta consideración y será dispensada como producto registrado por las farmacias no hospitalarias. Hydrea, cuyo principio activo es la hidroxicarbamida o hidroxiurea, se presentará en envases que contendrán 20 cápsulas de 500 mg.''.
Aunque los primeros ensayos con la HU en el tratamiento de la infección VIH/SIDA datan de 1.987 no es hasta 1.993 cuando diferentes estudios, fundamentalmente europeos, lo empiezan a utilizar en combinación con los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos (NRTI). Algunos estudios no controlados habían obtenido buenos resultados con su empleo, sin embargo no ha sido hasta 1.998 cuando se ha realizado la presentación de los resultados de estudios controlados con grupo placebo y de su asociación con diferentes fármacos antirretrovirales, fundamentalmente NRTI e IP.
Por los datos obtenidos se sabe que la HU inhibe la replicación de VIH en células mononucleares de sangre periférica y en macrófagos por acción sobre la célula infectada e indirectamente sobre la capacidad replicativa del VIH. En la célula el mecanismo de acción de la HU es la inhibición reversible de un enzima, la ribonucleótido reductasa (referida frecuentemente como RR), lo que ocasiona una disminución en la producción de trifosfatos de nucleósidos endógenos que acaba conduciendo a un bloqueo de la división celular (de ahí su aplicación en el tratamiento quimioterapéutico de algunos cánceres). La inhibición de la RR conduce a una incapacidad para la obtención de desoxinucleótidos, a partir de ribonucleótidos, que son esenciales para la síntesis del ADN.
Se piensa que el descenso de los desoxiribonucleótidos celulares endógenos puede propiciar que los nucleótidos aportados por los NRTI, que son similares a los naturales, se incorporen en el ADN producido por el VIH y que por lo tanto pueden interferir con su producción o bien dar lugar a un ADN viral defectuoso; este mecanismo podría explicar el efecto sinérgico que se observa al asociar ddI con HU. El ddI es un análogo de la adenosina, que se metaboliza intracelularmente a su forma activa el trifosfato de didesoxiadenosina (ddATP) y la HU reduce principalmente las concentraciones intracelulares de trifosfatos de desoxiadenosina
Su acción sobre un blanco que es celular, y no del VIH, hace que las posibilidades de mutación sean mucho menores y que por lo tanto la aparición de posibles resistencias sea excepcional. En el momento actual no se han descrito resistencias a la HU. Este mismo hecho ha permitido sugerir, a pesar de que su vida media en plasma es cercana sólo a 2,5 horas, que su toma no requiera del cuidado sumamente preciso que requieren los antirretrovirales en lo que hace referencia a lo estricto de su horario.

No está perfectamente establecido cuál es la dosis óptima de HU en el tratamiento de la infección VIH/SIDA; la mayoría de los datos publicados han empleado regímenes de 2 tomas orales de 500 mg. aunque en otros se han empleado dosis de 1.000 mg una o dos veces al día. Sin embargo las dosis suelen ser más bajas que las empleadas como quimioterapia y los efectos indeseables son menores. Entre esos efectos adversos los más frecuentes son la producción de pancitopenia, por deplección de las células precursoras hematopoyéticas de la médula ósea (mielosupresión) y por lo tanto se puede producir anemia (disminución de los glóbulos rojos), granulopenia (descenso de los glóbulos blancos) o trombopenia (descenso de las plaquetas). Con menos frecuencia se producen náuseas, vómitos, pérdida del apetito, diarrea o estreñimiento; también se ha descrito alopecia (caída del pelo) y rash, especialmente en la cara. Por sus efectos sobre la división celular no se puede utilizar en la mujer embarazada y por los conocimientos actuales tampoco se aconseja su empleo como monoterapia en ningún momento de la evolución de la infección.

Entre los resúmenes de la V Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas existen unos pocos que contribuyen a esclarecer parcialmente las perspectivas actuales del empleo de la HU en el tratamiento de la infección VIH/SIDA. Se debe tener en cuenta que la mayoría de ellos se ha realizado fuera de los EEUU y que comparada con los actuales antirretrovirales es sumamente barata.

  • Supresión del VIH-1 consistente, sostenida y sin rebrote con HU, ddI e IP
    Abstract 655 / Sesión 83
    En un estudio multicéntrico, veinte pacientes se trataron con hidroxiurea, ddI y un IP un promedio de 9 meses. Antes del tratamiento, la media de carga viral era 493,665 copias/ml y el promedio de CD4 era de 448/mm3. La viremia plasmática se volvió y seguía siendo indetectable en todos los pacientes. La viremia en semen se volvió indetectable en 6/6 pacientes. El recuento de CD4 aumentó un promedio de +166/mm3. ARN y ADN del VIH se volvieron indetectables en ganglios linfáticos de 7/8 y de 2/6 pacientes tratados precozmente. Con respecto a un grupo control, el tratamiento permitió que las funciones inmunológicas quedasen preservadas. En un caso, tras 9 meses de suspensión del tratamiento no se había observado ningún rebrote del VIH. Los autores destacan esta triple combinación frente a tres blancos diferentes de la replicación del VIH y la acción de HU y ddI sobre el VIH en los macrófagos.

  • ddI + d4T +/- Hidroxiurea en la infección VIH-1
    Abstract 656 / Sesión 83
    En este estudio se compara el efecto de la combinación ddI+d4T con o sin HU sobre la carga viral y el recuento de CD4 en 144 pacientes (el 75% de ellos 'naive') randomizados en dos grupos (500 mg de HU o placebo y 200 mg de ddI + 40 mg de d4T). Al inicio la media de ARN era de 4,5 lg/ml y los CD4 de 370/mm3. El punto final primario del estudio era la presencia de <200 copias/ml a las 12 semanas de tratamiento, retirándose los pacientes del grupo de la HU que no lo alcanzaron y ofreciéndose la posibilidad al grupo placebo de sumarse a la HU. Después de 12 semanas de tratamiento, 39/72 (54%) los pacientes del grupo HU tenían < 200 copias/ml comparados a 20/72 (28%) en el grupo placebo (p < .001). Usando un ensayo con un límite de detección de 20 copias/ml, 14/72 (19%) tenían < 20 copias/ml en el grupo HU frente a 6/72 (8%) en el grupo placebo (p = .05). El aumento en CD4 fue menor en el grupo HU (28 ± 13) comparado con el placebo (107 ± 18) (p = .001). A la semana 24, 79% de los pacientes en ambos los grupos mantuvieron viremias < 200 copias/ml. La suma de HU en pacientes que no respondieron al ddI + d4T a la semana 12, producía una disminución de 0.8 lg (± 0.2) en los niveles de ARN-VIH (p < .0001). En conclusión, la combinación de HU con ddI + d4T se asoció con una disminución más profunda en la carga viral HIV y una proporción mayor de paciente con viremia indetectable. Esta combinación podría ser una alternativa rentable a la terapia triple normal en pacientes moderadamente inmunodeprimidos

  • Mejora en la diversidad de CD4 durante un ensayo con HU en combinación con ddI o ddI y d4T.
    Abstract 657 / Sesión 83
    La HU parece inducir un estado de quiescencia de los linfocitos T y los macrófagos en el que la replicación del VIH-1 se suprime; además junto con d4T parece que puede amplificar la apoptosis de las células infectadas por el VIH-1 y reforzar los efectos de ddI o d4T; también reduce los trifosfatos de nucleósidos que se precisan para la replicación del VIH-1. De otro lado la evolución de la infección VIH se caracteriza por la pérdida progresiva de células inmunes como CD45RA, CD45RO, CD45RACD62L. Se plantea un estudio de 1 año para evaluar la seguridad y eficacia de la HU con d4T y ddI valorando los CD4 absolutos y los CD45RA, CD45RO y CD45RA62L. Se presentan resultados preliminares a la semana 20 en 42 pacientes estratificados en diferentes grupos en función de sus recuentos iniciales de CD4, su carga viral y la experiencia previa con antirretrovirales. Se observó que los CD45RA aumentaron un 30% (p < .048), los CD4CD45RA un 140% (p < .016) y los CD45RA62L aumentaron un 222% (p < .054). El aumento global de CD45RO fue mucho más lento. Se concluye que la presencia de HU puede contribuir reforzando las terapias antirretrovirales y permitiendo una reconstitución del sistema inmune.


La mayoría de los estudios clínicos existentes se han realizado asociando la HU con ddI y/o d4T y existen pocos estudios en los que se utilice conjuntamente con algún IP. Es común a todos ellos que se observe un descenso mantenido de la carga viral y un aumento moderado de los CD4. Pueden revestir especial interés las aportaciones del grupo de estudio del doctor Lori, en los que los resultados obtenidos en un número escaso de pacientes que habían sido infectados pocos meses atrás y que recibieron durante un promedio de 9 meses HU+ ddI + indinavir presentaban carga viral indetectable (CV media inicial cercana al medio millón de copias/ml) y sin rebote viral a los 17 meses, un aumento promedio de 166 CD4/ml y una mejor preservación del sistema inmune que pacientes que en condiciones similares no habían sido tratados. Otro estudio clínico que puede presentar importancia es el presentado por el grupo de la cohorte VIH suiza que es el primer estudio placebo controlado que se presenta sobre HU. En este estudio, 144 pacientes de dividieron aleatoriamente en 2 grupos cada uno de 72 pacientes los cuales recibían 200 mg de ddI dos veces al día y 40 mg de d4T dos veces al día; a uno de los grupos se administraba HU en dosis de 500 mg 2 veces al día y al otro grupo un placebo en vez de HU. Los resultados obtenidos se valoraron a los 3 meses mediante la detección de carga viral (menor de 200 copias/ml y menor de 20 copias/ml y descenso medio en log10 del ARN del VIH) y el aumento medio de linfocitos T CD4. En el grupo de la HU 39 de 72 pacientes tenían carga viral <200 mientras que el grupo placebo sólo la tenían 20 de 72; 14 de 72 pacientes tenían carga viral <20 en el grupo de la HU y 6 de 72 en el placebo; el descenso medio del ARN del VIH fue de -2,3 lg10 para el grupo de la HU y de -1,7 en el placebo. Por el contrario, como se esperaba, el aumento medio de CD4 fue de 28 y 107 CD4 respectivamente. Todos los valores se consideraron significativos y demuestran con un grupo controlado los datos que ya se conocían con respecto a la HU.
Se piensa que próximamente se deberían desarrollar estudios con mayor número de pacientes y mejor controlados que permitan establecer la dosis idónea de HU, su pauta de administración y en qué pacientes puede ser útil. Los datos actuales parecen apuntar que la HU puede ser útil en fases tempranas de la infección y, tal vez, en los pacientes en los que han fallado otros tratamientos la HU pueda tener un hueco en la terapia de rescate. Igualmente puede ser necesario valorar su empleo con otros NRTI como 3TC, con los NNRTI o con IP diferentes de indinavir. Igualmente se precisan más estudios que puedan aclarar qué papel desempeñará a la larga la HU, una droga teóricamente inmunosupresora, en la evolución de la infección

Más recientemente en la XII Conferencia Mundial del SIDA se han aportado nuevos datos sobre la HU, si bien en comparación con otras terapias frente a la infección VIH las comunicaciones presentadas son escasas, del orden de 10. Algunas vienen a incidir sobre los aspectos destacados a lo largo de esta página pero siguen sin esclarecer algunas de las cuestiones ya planteadas. Por su interés destacamos las que siguen.
En el estudio de colaboración de diferentes e importantes grupos de trabajo se parte de que la combinación de drogas capaces de suprimir la proliferación celular (HU) y la replicación del VIH (ddI+IP) puede conseguir el objetivo de una máxima supresión viral y una mejora de las funciones inmunitarias. 24 pacientes se trataron con una combinación de HU, ddI e indinavir durante un promedio de 11,3 meses (rango 3-21); la mayoría de ellos empezaron la terapia pronto tras la infección (10 antes del año, 6 al cabo de un año y 8 después de un año tras la seroconversión). Las cifras medias fueron de 455.700 copias/ml para la viremia plasmática y de 499 CD4/ml. En todos los pacientes el ARN VIH-1 plasmático se hizo indetectable a las 16 semanas y se mantuvo indetectable durante el tratamiento, en algún caso hasta 21 meses. El ARN del VIH se hizo indetectable en el semen de 6/6 pacientes y en los ganglios linfáticos de 6/7 pacientes (<1 célula/4,4x107) mientras que como ADN de VIH en 2/6 pacientes se obtuvieron cifras de <1 célula/3x105. En reservorios ocultos la recuperación de VIH capaz de replicarse tuvo una frecuencia muy baja (<1 célula/1x107) en 3/3 pacientes. Los pacientes que se trataron antes de la seroconversión completa presentaban respuestas muy intensas de células T cooperadoras frente a las proteínas del VIH. Comparado con pacientes no tratados las células mononucleares de sangre periférica tenían una proporción más baja de CD8 activadas, una respuesta proliferativa más alta a aloantígenos y antígenos de la influenza y un número más alto de CD8 y CD4 naive (en casi todas ellas parecen observarse diferencias con significación estadística). En un paciente que abandonó el tratamiento y con niveles muy bajos de provirus en linfocitos quiescentes no se había observado rebrote viral después de 1 año. A pesar de las conclusiones de la eficacia de la combinación en lograr una supresión viral mantenida y una mejoría de la función inmune, no queda claro si se debe al inicio precoz del tratamiento ni si la HU tiene un efecto particular en la respuesta de los linfocitos T.

  • Lori F, Jessen H, Clerici M et al.: Suppression of HIV replication and cell proliferation leads to minimal levels of proviral DNA and to immune recovery. [Abstract 12371]. 12 Conferencia Mundial del SIDA, Ginebra, Suiza, 1.998

La acción de la HU se ha comprobado in vivo fundamentalmente unida a la de ddI. En una comunicación se estudian los efectos de la HU en la activación de otros NRTI, 3TC y AZT, además de ddI, en una línea celular promonocítica (U937) in vitro. Para ello se incubaron las células con concentraciones diferentes de los NRTI durante 24 h y después se procedió a la extracción celular y medición radiométrica por HPLC de los fosfatos y medición de los niveles de trifosfatos de desoxicitidina (dCTP) por un prueba de ADN polimerasa.
Entre los resultados destacan que la HU aumento la fosforilización total de 3TC y los niveles del trifosfato de 3TC (3TCTP) por encima del 100% mientras que los niveles de dCTP se reducían significativamente. Similares resultados se observaron con AZT y AZTTP mientras que los niveles de dTTP disminuían en presencia de HU. Aunque la activación de ddI no se alteraba con la HU si que se observó que se reducen los niveles de dATP y por lo tanto una razón ddATP/dATP aumentada (el descenso de la cantidad del nucleósido natural (dATP) intracelular y el incremento de la proporción relativa de ddATP sobre dATP hace que sea más probable que la transcriptasa inversa utilice ddATP (la forma activa de ddI) lo que detiene el crecimiento de la cadena del ARN).
Los autores concluyen que sus resultados proporcionan una evidencia in vitro de que la HU tiene potencial para reforzar la actividad de 3TC y AZT aumentando su activación respecto a los trifosfatos endógenos respectivos.

  • Back DJ, Kewn S, Hoggard PG, Henry-Mowatt JS, Barry MG: Enhanced activation of nucleoside analogues in the presence of hydroxyurea in vitro. [Abstract 42262]. 12 Conferencia Mundial del SIDA, Ginebra, Suiza, 1.998

En un estudio multicéntrico (Argentina, Brasil, Canadá y México) se compararon dos combinaciones con HU (ddI+HU, d4T+ddI+HU) frente a combinaciones sin HU (AZT+ddI, d4T+ddI) en 183 pacientes que no habían recibido antirretrovirales. Los resultados eran los correspondientes, si bien en la comunicación no queda lo suficientemente bien reflejado, a las 24 semanas en los 120 pacientes que habían alcanzado este límite temporal (con HU 59 pacientes y sin HU, 61). Los niveles basales de ARN del VIH-1 plasmático eran de 4,47 log10 (HU) y de 4,35 log10 (brazo sin HU). En las semanas 12 y 24 los descensos de carga viral fueron de – 1,59 log10 y – 1,76 log10 respectivamente en los pacientes con regímenes que contenían HU frente a -1,59 log10 y 1,45 log10 en los que no la contenían; por debajo de las 400 copias/ml los porcentajes respectivos de pacientes eran del 56% y 60% frente al 58% y 43%; los cambios en el recuento de CD4 respectivos fueron de 4 y –6 y de 89 y 91 CD4/mm3. No se observaron diferencias clínicas significativas ni tampoco en los efectos adversos; un 1,6% de los pacientes en los grupos con HU presentaban neutropenia moderada. La similitud de los resultados en los grupos comparados conduce a los autores a decir que la HU puede ser una alternativa más económica en regímenes de combinación, que como se puede ver no parecen ser todo lo óptimos que sería deseable.

  • Federici ME, Lupo S, Cahn P at al: Hydroxyurea in combination regimens for the treatment of antiRetroviral naive, HIV-infected adults. [Abstract 12235]. 12 Conferencia Mundial del SIDA, Ginebra, Suiza, 1.998

En otra comunicación se valora la combinación d4T+3TC+HU como terapia de rescate en pacientes que presentan VIH multirresistentes. Se estudiaron 17 pacientes con infección VIH avanzada, que habían recibido numerosos regímenes anteriores de tratamiento y que presentaban resistencia genotípica a d4T y 3TC que recibieron por lo menos cuatro semanas de tratamiento con d4T (0,5 mg/kg/c12h), 3TC (150 mg/c12h) e HU (500 mg/c12h), sin ningún IP o NNRTI. La media de regímenes previos era de 6, la de CD4 era de 43 y la carga viral VIH-1 de 5,6 log10. A las 4 semanas se había obtenido un descenso medio de –1,7 log10 y una ganancia media de peso de 4,3 kg. Durante el seguimiento se observaron citopenias severas y epistaxis en 3 pacientes. Un paciente que había tomado previamente HU durante más de 3 meses no respondió a la combinación y en dos pacientes se considero el fallo virológico a las 24 y 44 semanas. Los autores concluyen que la combinación es sorprendentemente potente aún en pacientes que mostraban resistencia a otros regímenes que contenían d4T+3TC; aunque desconocen el mecanismo de respuesta piensan que es una opción para pacientes con infección VIH resistente a varios antirretrovirales.

  • Steven Miles S, Winters RE, Ruane P: Salvage of multi-drug resistant HIV infection with d4T/3TC/hydroxyurea. [Abstract 12205] . 12 Conferencia Mundial del SIDA, Ginebra, Suiza, 1.998

Un estudio alemán multicéntrico observacional con 80 pacientes sin tratamiento antirretroviral previo compara la combinación d4T+ddI+HU frente a d4T+ddI+nelfinavir en medidas de eficacia virológica, estado inmunitario y toxicidad. En la comunicación se ofrecen datos de 17 pacientes en el primer grupo (con HU) y de 9 en el segundo (con nelfinavir) con un tratamiento medio de 4,5 meses. Los niveles basales medios eran de 330 y 360 CD4/mm3, carga viral VIH-1 de 25.000 y 33.000 copias/ml respectivamente. En el grupo de la HU la carga viral era indetectable (<500 copias/ml) en el 50% de los enfermos a los 4 semanas y en el 80% a las 12 semanas; en el grupo del nelfinavir las cifras del 80% ya se alcanzaron a las 4 semanas de tratamiento. Las reducciones medias de la carga viral a las cuatro semanas eran de –1,2 log10 para el grupo con HU y del –1,7 log10 en el otro grupo. El aumento absoluto de CD4 era de 50 con la HU y de 100 con nelfinavir. Durante el periodo de seguimiento no se observaron efectos adversos diferentes en ninguno de los grupos y globalmente se toleraron bien ambos regímenes. Los autores concluyen que a falta de diferencias significativas iniciales es deseable establecer un período de seguimiento más largo para poder valorar sus objetivos finales y conocer si la HU puede ser una alternativa a los IP en regímenes de combinación. Los que lo leemos nos preguntamos para qué se presentan datos tan incompletos que no aportan aparentemente nada de nada y que tanto proliferan en las más de 7.000 comunicaciones de la XII Conferencia.

  • Jaegel-Guedes E, Wolf E, Goeppner S et al: D4T/ddI plus Hydroxyurea-An alternative to a PI containing triple regimen in ART-naive HIV+ patients?. [Abstract 32315]. 12 Conferencia Mundial del SIDA, Ginebra, Suiza, 1.998

Los investigadores italianos, junto con algunas universidades de EE.UU siguen aportando datos sobre la HU. El repaso de los datos que siguen se fundamenta en que la presencia de VIH recuperable a partir de linfocitos quiescentes puede hacer necesario mantener los tratamientos durante largos periodos de tiempo. Incluyen datos de 12 pacientes que reciben ddI+HU (400 mg y 1.000 mg día, respectivamente) y cuyos datos son analizables después de un largo plazo (24-36 meses, media 28); se partían de valores iniciales medios de 376 CD4 y 22.422 copias/ml de ARN plasmático del VIH. En 11 de los pacientes la carga viral se volvió y permanecía indetectable durante un tiempo medio de 14 meses (6-26) y el declive a la indetectabilidad se produjo en un tiempo medio de 1 año (1 a 29 meses). El recuento medio de CD4 era de 405 células/mm3 en la última visita y el tratamiento fue bien tolerado sin registrarse efectos adversos. Los autores concluyen que la disminución progresiva y luego mantenida de los niveles plasmáticos de ARN del VIH puede lograrse en pacientes VIH + asintomáticos usando una combinación simple, barata y bien tolerada de drogas.
En otro estudio, controlado, además se concluye que una dosis diaria de 500 mg de ddI parece ser tan eficaz como una de 250 mg c12h y que ddI una vez al día con HU (1gramo/día) es más eficaz que ddI solo.

  • Seminari E, Maserati R, Lori F, Alberici F, Lisziewicz J: Long term suppression of HIV with a simple, non toxic, inexpensive combination of didanosine (ddI) plus hydroxyurea (HU). [Abstract 41180]. 12 Conferencia Mundial del SIDA, Ginebra, Suiza, 1.998
  • Rusnak J, Berry A, Stinnette B et al: DDI once daily vs twice daily alone and also with hydroxyurea once daily. [Abstract 12352] ]. 12 Conferencia Mundial del SIDA, Ginebra, Suiza, 1.998

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