VIH y SIDA

Revisión,octubre 1.998 

A finales de enero de 1.998, en el número 2 de 'Recommendations and Reports' de los MMWR de los CDC de EEUU, se ha publicado un nuevo documento que, bajo el título ' Public Health Service Task Force Recommendations for the Use of Antiretroviral Drugs in Pregnant Women Infected with HIV-1 for Maternal Health and for Reducing Perinatal HIV-1Transmission in the United States ' resumen el estado de conocimiento actual del tratamiento de la infección VIH/SIDA en las gestantes así como las recomendaciones más actuales que se adoptan en este país. El documento que sigue es un resumen traducido libremente de la publicación.
Otros documentos relevantes sobre la infección VIH en embarazadas los puede encontrar, en inglés y alguno de ellos en formato 'pdf', en las referencias:

• Revised Recommendations for Use of Antiretroviral Drugs During Pregnancy for Maternal Health and Reduction of Perinatal Transmission of HIV-1
• Revised Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Pediatric HIV Infection
• Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and Adolescents

En esta página puede consultar los principales apartados recogidos en el documento original

• Visión General del Problema
• Consideraciones con Respecto al Uso de Drogas Antirretrovirales en Embarazadas Infectadas por el VIH-1 y Sus Hijos
• Principales grupos de antirretrovirales en el embarazo
• Resultados del protocolo PACTG 076 y Otros Estudios de la Quimioprofilaxis con AZT en la Transmisión Perinatal del HIV-1.
  Transmisión Perinatal y Carga Viral de la Madre

Además en esta página encontrará datos sobre ensayos de pautas cortas de administración de antirretrovirales, un artículo que valora la obligatoriedad de las pruebas de detección en el embarazo y aportaciones de la XII Conferencia Mundial sobre el SIDA sobre la cesárea y la reducción de la transmisión madre-hijo.

En 1.994 se hicieron las primeras recomendaciones por los Servicios Públicos de Salud sobre el uso del AZT para reducir el riesgo de transmisión perinatal del VIH -1 fundamentados principalmente en los resultados del estudio PACTG 076 que documentó que la droga podía reducir la transmisión perinatal en cerca del 70 %*. Los sucesivos cambios en el conocimiento de la patogénesis de la infección VIH, el desarrollo de nuevas medicaciones y pautas de tratamiento, la valoración de la carga viral, etc. han conducido a la revisión de las recomendaciones iniciales. Una de las finalidades del documento es permitir conocer a la mujer las posibilidades de tratamiento durante el embarazo para que puedan adoptar decisiones informadas.

Los adelantos mencionados han permitido la adopción de cambios en la terapia antirretroviral de modo que actualmente se aconseja la combinación de diferentes drogas cuyos regímenes conduzcan a la máxima supresión de la replicación viral. El embarazo no se considera una razón para diferir la terapia normal; sin embargo, el uso de drogas antirretrovirales en el embarazo requiere que se tengan en cuenta algunas consideraciones, incluso la necesidad potencial de alterar la dosificación como consecuencia de los cambios fisiológicos asociados con embarazo, el potencial peligro de efectos adversos a largo plazo en el feto y la eficacia para reducir el riesgo de transmisión perinatal. Sin embargo, los datos de los que se dispone en la actualidad no están completos por lo que el ofrecimiento de terapia antirretroviral a las embarazadas lleva implícito, además del tratamiento propiamente dicho y la reducción de la transmisión perinatal, la discusión de los beneficios y riesgos conocidos y desconocidos de tal terapia para las mujeres infectadas y sus hijos.
El posicionamiento actual es que el tratamiento antirretroviral debe discutirse con, y debe ofrecerse a, las mujeres embarazadas infectadas por el VIH-1. Adicionalmente, para prevenir la transmisión perinatal, el AZT, como quimioprofilaxis, debe incorporarse en el régimen de antirretrovirales.
En la mayoría de los casos parece ser que la transmisión perinatal probablemente ocurre cerca del momento del parto o durante él. Aunque existen datos que demuestran la seguridad a corto plazo del régimen de AZT en niños y mujeres enroladas en el PACTG 076 otros datos, de estudios en animales sobre el potencial carcinogénico del AZT, confirman la necesidad de continuar estudios a largo plazo de la exposición a antirretrovirales en el útero. El problema que plantea se puede abordar desde una doble perspectiva: la del tratamiento de la infección VIH en la embarazada con AZT, que actualmente como monoterapia se considera como subóptima y que por lo tanto debe entrar dentro de una terapia de combinación, y la de la quimioprofilaxis con AZT con fines de reducir la transmisión perinatal del VIH-1. Los beneficios de la terapia antirretroviral en una embarazada deben enfrentarse contra el riesgo de efectos adversos en la mujer, en el feto y en el recién nacido. Estas recomendaciones se han desarrollado para su uso en los EEUU y pueden no ser adecuadas para su aplicación en otros lugares.

*En febrero de 1.994 el protocolo 076 de los PACTG demostró que un régimen en tres partes de zidovudina (AZT) podría reducir el riesgo de transmisión madre-a-niño en casi un 70%. El régimen incluye AZT oral comenzado a las 14–34 semanas la gestación y continuado a lo largo del embarazo, seguido por AZT intravenoso durante el parto y la administración oral de AZT al recién nacido durante 6 semanas después del nacimiento. En agosto de 1.994, un Servicio de Salud Público (PHS) emitió recomendaciones sobre el uso del AZT para la reducción de la transmisión perinatal del VIH-1 y en agosto de 1.995 se recomendó que se ofreciese a todas las embarazadas la posibilidad de realizarse la prueba de detección y consejo. En los años siguientes diferentes estudios epidemiológicos han demostrado importantes descensos en la transmisión vertical de la infección VIH tras la incorporación del AZT en la practica clínica.

• Las recomendaciones del tratamiento para embarazadas infectadas con el HIV-1 se ha basado en la creencia de que durante el embarazo no deben detenerse los tratamientos de beneficio conocido a menos que exista una evidencia de que podrían afectar adversamente a la madre o al feto y a menos que estos efectos adversos sean mayores que el beneficio posible a obtener para la mujer.

En la actualidad la terapia antirretroviral de combinación para adultos VIH+ generalmente consiste en dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos y un inhibidor de la proteasa. El embarazo no debe conducir a que se evite el uso de regímenes terapéuticos óptimos.
Los cambios fisiológicos acontecidos durante el embarazo pueden afectar la cinética de absorción de los medicamentos, su distribución, biotransformación y eliminación, por lo que se pueden requerir modificaciones en las dosis. Durante el embarazo, se prolonga el tiempo de tránsito gastrointestinal; el aumento de peso a lo largo de la gestación y la retención de agua se acompañan por aumentos en el rendimiento cardíaco, ventilación y aumento de flujo sanguíneo de hígado y riñones; disminuyen las concentraciones de las proteínas plasmáticas; aumenta la reabsorción de sodio renal y acontecen cambios en las sendas metabólicas enzimáticas del hígado. Por otro lado, la biotransformación y eliminación de las drogas en el feto, el transporte placentario y el modelo de compartimentalización en el feto pueden afectar también la farmacocinética de los antirretrovirales en la embarazada.
Adicionalmente se deben tener en cuenta los efectos de estas drogas sobre el feto y recién nacido, incluyendo sus posibles potenciales teratógenos, mutagénicos y carcinogénicos. En general el daño al feto o recién nacido no sólo depende de la droga en cuestión; las dosis ingeridas, la edad gestacional, la duración en el tiempo de la administración, la interacción con otros medicamentos y probablemente la propia composición genética de la madre y feto, son factores que pueden condicionar los efectos indeseables.
En la actualidad solo se dispone de información anecdótica sobre la seguridad de estos agentes antivirales durante el embarazo y salvo, con AZT, los datos son mínimos. También deben considerarse el amplio espectro de medicamentos que los pacientes VIH+ pueden estar recibiendo como consecuencia de procesos asociados. Los datos de ensayos preclínicos en animales de laboratorio* no predicen con exactitud lo que puede acontecer en humanos; de los más de 1200 productos teratógenos animales conocidos sólo 30 se sabe que también son teratógenos para humanos. Por lo tanto durante el embarazo, y en la ausencia de datos, la opción de tratamiento debe individualizarse y debe basarse en la discusión con la mujer de los datos disponibles de estudios preclínicos y clínicos para cada medicamento individualmente.

* En la tabla 2 del documento original se recoge los datos de carcinogénesis embrionaria y paso transplacentario de los principales antirretrovirales aprobados por la FDA.

De los cinco NRTI actualmente aceptados, sólo AZT y lamivudina (3TC) se han evaluado farmacocinéticamente en ensayos clínicos humanos de embarazadas.
Todos los NRTI se clasifican como categoría C de embarazo de la FDA*, salvo ddI que es clasificado como categoría B. Aunque todos los NRTI cruzan la placenta en primates ddI y ddC parecen hacerlo en menor cantidad (proporción de droga fetal/maternal entre 0.3–0.5) que AZT, d4T, y 3TC (proporción fetal/maternal > 0.7).
AZT se tolera bien en mujeres embarazadas, a las dosis recomendadas para adulto, y en recién nacidos a dosis de 2 mg/kg cada 6 horas por vía oral. No existen datos con respecto a la farmacocinética de 3TC administrado antes de las 38 semanas de gestación. Un estudio en 20 gestantes a las que se le administró 3TC solo o con AZT a partir de las 38 semanas de embarazo, en el parto y a los recién nacidos durante la primera semana de vida, demostró una buena tolerancia, a la dosis del adulto recomendada de 150 mg administradas 2 veces al día oralmente, y una farmacocinética similar a la observada en adultos no gestantes. Tampoco se observó ninguna interacción farmacocinética con AZT. La concentración de la droga en suero era comparable en la mujer, cordón umbilical y neonato; tampoco se observó ningún efecto adverso a corto plazo en el neonato. En la actualidad se están realizando más estudios con 3TC.
En roedores adultos las dosis altas continuas de AZT se ha asociado con el desarrollo de tumores vaginales en el 3-12% de las hembras, posiblemente relacionado con la excreción de AZT no metabolizado en la orina (en humanos se metaboliza más y no existe presumiblemente esta asociación). En otros estudios no se ha encontrado una incidencia mayor de otros tumores en ratones con la administración de AZT. Dosis altas de zalcitabina (ddC) se ha asociado en roedores con algunos linfomas; no se conocen desarrollo de tumores con ddI o 3TC y no existen estudios completos para lamivudina (d4T).
La administración de AZT en ratas a dosis similares a las acumulativas para una mujer embarazada que lo recibiese durante 6 meses han demostrado un aumento de cánceres en la descendencia, especialmente de pulmón, hígado y órganos reproductores en las hembras. Sin embargo otros estudios, en los que se emplearon dosis más bajas y similares a las recibidas por humanos, no han encontrado un aumento de la incidencia de tumores en la descendencia. No se conocen datos de toxicidad animal con combinaciones de varios NRTI.
La relevancia de estos datos animales en los humanos es desconocida. En enero de 1.997 un grupo de especialistas (NIH) repasó estos datos y concluyó que el beneficio probado de AZT reduciendo el riesgo para la transmisión perinatal es un argumento de mayor peso específico que las preocupaciones hipotéticas de carcinogénesis. Asi mismo aconsejo que debe informarse a la embarazada del riesgo teórico de carcinogénesis y discutirse los beneficios y riesgos potenciales de la terapia antirretroviral durante el embarazo. Insistió también en la necesidad de un seguimiento a largo plazo de los niños expuestos 'in útero' a los antirretrovirales.

Inhibidores de la Transcriptasa Inversa No Análogos de los Nucleósidos

Nevirapina y delavirdina son los dos NNRTI aprobados por la FDA. Ambas se clasifican como categoría C de drogas durante el embarazo. La seguridad y farmacocinética de nevirapina se ha evaluado en siete embarazadas HIV-1+ y sus hijos. Nevirapina se administró a las mujeres como una sola dosis oral de 200 mg al inicio del parto; los recién nacidos recibieron una sola dosis de 2 mg/kg cuando tenían 2–3 días de vida. Las dosis se consideraron adecuadas para mantener niveles de actividad antiviral durante la primera semana de vida. La droga fue bien tolerada por las mujeres y cruzó la placenta obteniéndose concentraciones equivalentes en la madre y el recién nacido. No se observaron efectos adversos a corto plazo en madres o neonatos. Eliminación de nevirapina en las mujeres embarazadas fue más prolongada (vida media de 66 horas) comparada con personas no gestantes (vida media de 45 horas que siguen a una sola dosis). Lo mismo ocurrió en los neonatos ( 36.8 horas vs 24.8 tras una sola dosis en niños más mayores). Actualmente se está evaluando por los PACTG esta pauta. No existen datos completos de la administración de nevirapina en pautas que empiezan en la 38 semana de gestación ni existen datos acerca de su seguridad.
Delavirdina no se ha estudiado en mujeres embarazadas. Existen estudios en los que el NNRTI se estaba administrando en embarazadas; de siete embarazos, 3 fueron ectópicos y en otros 3 nacían niños normales; en otro asociado con AZT hubo un nacimiento prematuro de un niño con un pequeño defecto cardiaco. Delavirdina y nevirapina se han asociado con daños en la fertilidad en roedores cuando se administró a dosis altas; delavirdina es teratogénica en roedores a dosis asociadas con toxicidad maternal severa.

Inhibidores de la Proteasa

Saquinavir, ritonavir y nelfinavir se clasifican como categoría B e indinavir es clasificado como categoría C. Aunque existen numerosos estudios en marcha para cada uno de los IP y algunas combinaciones no existen en la actualidad datos precisos sobre la dosificación, seguridad o tolerancia de los IP en las embarazadas y los neonatos.
El paso transplacentario es variable. Indinavir pasa bien la placenta en ratones pero muy poco en conejos. Ritonavir pasa poco en ratas y para nelfinavir no se sabe que ocurre ni en roedores. Se desconoce el pase transplacentario de los IP en humanos. La administración de indinavir a roedores embarazadas no ha producido ningún efecto teratógeno; sin embargo se han observado algunas malformaciones en la descendencia a dosis similares a las que se darían en humanos. En ratas embarazadas que reciben altas dosis de ritonavir (que se asocian con toxicidad materna) fue posible observar en la descendencia bajo peso al nacer, retraso en la osificación, alteraciones esqueléticas y criptoorquidismo. No se ha demostrado en roedores que saquinavir o nelfinavir produzcan efectos similares.
Dado que en adultos indinavir se ha asociado con hiperbilirrubinemia y piedras renales se piensa que podría ser problemático en los recién nacidos si se produce paso placentario y el tratamiento se administra cerca del nacimiento. Puesto que las enzimas metabólicas hepáticas del neonato son inmaduras podría ser posible la exacerbación de la hiperbilirubinemia fisiológica observada en neonatos. Adicionalmente, debido a una función renal inmadura y a la incapacidad del neonato para asegurar una hidratación adecuada voluntariamente, concentraciones mayores de la droga y/o retardo en la eliminación podría producir un riesgo más alto de cristalización y consiguiente desarrollo de piedras renales. Éstas son preocupaciones teóricas y aún no se han informado tales efectos colaterales.
La FDA llamó la atención sobre la posibilidad de que los IP produjesen hiperglucemia (diabetes), cetoacidosis diabética o exarcerbación de una diabetes previa. Dado que el embarazo se considera un factor de riesgo para la hiperglucemia no se conoce que papel pueden desarrollar los IP en su agravamiento. Por lo tanto se piensa que se debe informar a las embarazadas que los tomen, de los síntomas y signos de la hiperglucemia y someterlas a controles de sus cifras de glucosa.

* Categorías de embarazo de la FDA
(A) Existen estudios adecuados y bien controlados en embarazadas que no demuestran riesgo para el feto durante el primer trimestre del embarazo (y hay ninguna evidencia de riesgo durante los siguientes trimestres)
(B) Estudios de la reproducción en animales no demuestran un riesgo para el feto pero no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas.
(C) La seguridad en el embarazo humano no ha sido determinada, los estudios animales no se han realizado o han demostrado algún riesgo fetal y la droga no debe usarse a menos que el beneficio potencial pese más que el riesgo potencial para el feto
(D) Existe evidencia de riesgo fetal humano basado en datos de reacciones adversas en la investigación o uso comercial del producto, pero los beneficios potenciales del uso de la droga en las mujeres embarazada pueden ser aceptables a pesar de sus riesgos potenciales
(X) Estudios en animales o informes de reacciones adversas indican que el riesgo asociado con el uso de la droga en las mujeres embarazadas pesa claramente más que cualquier posible beneficio.

En 1.996 se informaron resultados finales para los 419 niños enrrolados en el protocolo PACTG 076. Los resultados concuerdan con los informados inicialmente en 1.994; con la prueba de Kaplan-Meier se estimó que la proporción de transmisión de VIH-1 para niños que recibieron placebo era del 22.6% comparado con el 7,6% de los que recibieron AZT (una reducción del 66% del riesgo de transmisión). El mecanismo por el que el AZT reduce la transmisión no se ha definido totalmente. El efecto de AZT sobre la carga viral VIH-1 materna no es totalmente suficiente para explicar la eficacia observada del AZT en la reducción de la transmisión. Se considera que la profilaxis preexposición del feto o recién nacido puede ser un componente esencial de protección. En ese caso, el paso transplacentario de los antirretrovirales sería crucial para prevenir la transmisión. El metabolismo activo del AZT en la placenta podría proporcionar protección adicional contra la transmisión en el útero y este fenómeno puede ser único del AZT, porque el metabolismo a la forma de trifosfato activo dentro de la placenta no se ha observado en los otros NRTI que se han evaluado. La presencia de virus AZT resistentes no se ha asociado necesariamente con el fracaso; en una evaluación preliminar de resistencia genotípica del VIH-1 en embarazadas del PACTG 076, el virus resistente al AZT estaba presente al nacimiento de sólo una de las siete mujeres que habían transmitido el virus a sus hijos; esta mujer tenía virus AZT resistente al inicio del estudio a pesar de no haber tenido ninguna terapia con AZT anterior. De otro lado, una de las mujeres de esta evaluación que desarrolló resistencia genotípica a AZT durante el periodo del estudio no transmitió el VIH-1 a su hijo.
En el protocolo PACTG 076 se encontraron proporciones similares de anormalidades congénitas entre los que recibieron o no AZT. Datos del Registro de Embarazos con Antirretrovirales no han permitido encontrar ningún aumento del riesgo para anormalidades congénitas entre los hijos nacidos de mujeres que reciben AZT antenatalmente comparadas con la población general.
Los datos para los niños no infectados del protocolo PACTG 076 se han seguido un promedio de 3.9 años y no han indicado ninguna diferencia en cuanto al crecimiento, desarrollo nervioso o estado inmunologico entre los niños que recibieron AZT y el grupo placebo. Los seguimientos a un plazo medio de 6 años no han permitido observar un aumento de tumores malignos entre los niños que fueron sometidos a AZT 'in útero' aunque se sigue recomendado prudencia hasta que no existan estudios a más largo plazo.
El efecto que la administración temporal de AZT, durante el embarazo para reducir la transmisión perinatal, puede jugar en la inducción de resistencia viral a AZT y su efecto a largo plazo en la salud de la madre requieren una evaluación extensa. Los datos preliminares de un análisis interino del protocolo PACTG 288 (un estudio en el que se siguió a las mujeres del PACTG 076 a lo largo de 3 años postpartum) no indica ninguna diferencia sustancial a los 18 meses postpartum en cuanto al recuento de los linfocitos CD4+ y el estado clínico en las mujeres que recibieron AZT comparadas con aquéllas que recibieron sólo placebo. Sólo existen datos limitados en cuanto al desarrollo de resistencias genotípicas y mutaciones del VIH-1; una de 36 mujeres de un subgrupo del PACTG 076 que recibía AZT desarrolló la resistencia entre la entrada en el estudio y el parto; sin embargo parece ser que este subgrupo tenía cargas virales bajas mantenidas y se piensa que el porcentaje de inducción de resistencias puede ser mayor (mayor nivel de replicación viral, mayor probabilidad de resistencia).
Otros estudios con mujeres que habían recibido previamente AZT, fases más avanzadas de la infección y valores más bajos de recuentos de linfocitos CD4+, confirman la eficacia del AZT observada en el protocolo PACTG 076 y los hacen extensibles a las condiciones señaladas. Se señala que la proporción de transmisión puede ser tan baja como el 3-4 % cuando se sigue la pauta de tres etapas en la administración del AZT. Sin embargo se desconoce si son necesarias las tres partes del regimen con AZT; en estudios retrospectivos los niños que recibieron solo quimioprofilxis postparto con AZT tenían un porcentaje similar de infección VIH que los que no la recibieron. Parece pues que la administración profiláctica exclusivamente al recién nacido tiene un valor limitado.
En la actualidad no se ha demostrado que ningún otro antirretroviral sea eficaz reduciendo la transmisión perinatal del VIH a pesar de que el AZT desciende poco la carga viral RNA VIH-1 de la madre (alrededor de 0,24 log 10) y de que existen combinaciones mucho más efectivas para logar esta importantes reducciones de los niveles viricos.

Transmisión Perinatal del HIV-1 y Carga Viral de la Madre

La correlación de los niveles de carga viral y el riesgo para la progresión de la enfermedad en no embarazadas infectadas sugiere que la carga viral VIH-1 debe supervisarse durante el embarazo por lo menos tan a menudo como se recomienda para personas que no están embarazadas (cada 3– 4 meses o aproximadamente una vez cada trimestre). No se sabe si durante el embarazo debería revisarse con más frecuencia.
Los datos disponibles en la actualidad parecen indicar que el embarazo acelera la progresión de la infección VIH/SIDA. En un estudio de una cohorte de 198 embarazadas infectadas los niveles de carga viral en plasma estaban más altos en los 6 meses que siguieron al parto que en los meses anteriores a éste; este aumento se observó en mujeres sin tener en cuenta el uso del AZT durante y después del embarazo.
Los datos con respecto a la correlación de la carga viral con el riesgo para la transmisión perinatal no están claros; en algunos estudios parece que existe dicha correlación de un modo absoluto. Sin embargo se han encontrado casos de transmisión de la infección en todos los rangos de carga viral, incluso se han descrito casos en embarazadas que tenían la carga viral indetectable con las técnicas actuales por lo que el valor predictivo de ésta en cuanto a la transmisión es, cuanto menos, pobre. En el protocolo PACTG 076 sólo se encontró correlación en el grupo placebo pero no en el que recibía AZT. En un estudio en 44 embarazadas, a pesar de que la influencia del AZT fue mínima sobre la carga viral fue eficaz previniendo la transmisión. De todo ello parece deducirse que la carga viral no es un factor determinante en cuanto a la valoración del empleo del AZT como quimioprofilaxis. Se desconoce si tendrá mayor valor con otras pautas de antirretrovirales. Es posible que aunque los niveles plasmáticos sean bajos, los niveles en el tracto genital sean diferentes por lo que los niveles plasmáticos no se podrían considerar como un buen indicador de riesgo.

En el documento original se exponen 'escenarios' de supuestos casos clínicos y recomendaciones adicionales que escapan a la intención general de esta página. Puede consultarlos para obtener una visión más completa. Los datos facilitados son suficientes para obtener una visión global del problema planteado. Como se desprende, en los años venideros podremos conocer y discutir con más garantía el empleo del AZT en el embarazo y el papel que desarrollarán las combinaciones actuales o futuras de antirretrovirales.

Antecedentes: Al año se estima que se producen 500.000 casos de transmisión perinatal del VIH en todo el mundo. En 1.994 diferentes estudios demostraron que la administración de AZT empezada entre las semanas 14-34 del embarazo cinco veces al día, intravenosamente durante el parto y durante las 6 primeras semanas de vida del niño podían ser eficaces para reducir cerca de un 70% la transmisión del VIH desde la madre al feto o al recién nacido. Sin embargo este régimen de profilaxis no se puede aplicar en muchos países por su complejidad y costo. Dado que no existen actualmente otras intervenciones eficaces, se han desarollado pautas alternativas que están siendo estudiadas. Esta página recoge una de ellas que parece reducir un 51% el riesgo de transmisión del VIH a niños nacidos de madres seropositivas.

Durante los primeros días de marzo de 1.998 los MMWR del CDC ha publicado los datos de un interesante estudio piloto llevado a cabo en Tailandia con la finalidad de demostrar si regímenes cortos de AZT administrados durante las últimas semanas del embarazo y durante el parto pueden resultar eficaces para prevenir la transmisión perinatal del VIH. Las recomendaciones en EEUU sobre el uso de AZT durante el embarazo para prevenir la transmisión del VIH al recién nacido se recogen en los apartados anteriores de esta página; se destacan las conclusiones preliminares de este estudio por el interés que pueden tener para aquellos países en vías de desarrollo que puedan tener dificultades para ofertar el esquema de los países desarrollados debido a su coste económico y las dificultades de la mujer para acceder a los sistemas de salud.

A partir de 1.996 la Universidad de Mahidol y el Ministerio de Salud Pública de Tailandia con la colaboración del CDC han realizado un estudio aleatorio placebo controlado de un régimen corto de AZT, más simple y económico. Las participantes seropositivas embarazadas dieron consentimiento informado escrito y se seleccionaron al azar para remitirse a los dos hospitales de Bangkok que realizaban el estudio pudiendo recibir AZT o placebo. El régimen de AZT consistió en 300 mg orales dos veces al día a partir de la semana 36 de gestación hasta que empezó el parto durante el que se administraron 300 mg cada 3 horas hasta el nacimiento del niño; a todas las mujeres se les facilitó la medicación infantil y se les aconsejo que no les diesen pecho (lactancia). El tamaño de la muestra estimado para que el ensayo tuviese bastante potencia (80%) ,según los índices de transmisión previamente observados, fue de 392 mujeres y se estimó que el punto final sería el estado de infección VIH de los niños a la edad de 6 meses determinado por PCR (determinaciones al nacer, 2 y 6 meses). La hipótesis nula del ensayo es que el tratamiento no afectaba a la transmisión.

Se enrolaron en el estudio 397 mujeres de las que cuatro abandonaron; las 393 mujeres restantes dieron a luz 395 niños vivos. La edad media de las mujeres era de 24 años y el recuento medio de 424 CD4+/ml . Al 14% de las mujeres se les practico cesárea. La duración media del tratamiento antes del parto fue de 25 días y la media de dosis durante el parto de 3. El 99% de la mujeres tomaron al menos el 90% de las dosis recomendadas antes del parto y el 99% al menos una dosis durante éste. No se observaron diferencias de adherencia o efectos adversos entre los dos grupos.

De los datos disponibles a mitad de febrero de 391 niños, 52 tenían la PCR positiva (se consideraron infectados) en la determinación de los 2 meses de edad; de ellos 17 eran del grupo del AZT y 35 del grupo placebo; del resto de los niños, 310 tenían la PCR VIH negativa a la edad de dos o más meses y de 29 no se disponía de datos. Los riesgos de transmisión estimados eran del 9,2% (IC 95%: 5 - 13%) para el grupo del AZT y del 18,6% (IC 95%: 13 - 24%) para el grupo placebo, presentando un 51% (IC 95%: 15 - 71%) de disminución del riesgo de transmisión. Los datos sugieren que cuando se termine el estudio en unos meses se rechazará la hipótesis nula (con los datos observados el valor de Z=2,67 con p=0,0008) y por lo tanto se concluirá que el régimen corto con AZT puede descender la transmisión perinatal del VIH a cerca de la mitad.

Los comentarios del CDC inciden en

• Ser el primer informe que describe la eficacia de un régimen a corto plazo con antirretrovirales para prevenir la transmisión perinatal del VIH.
• Coste económico menor (50 vs 800 $) y mayor sencillez de aplicación: Se empieza más tarde por lo que es más corto, las dosis son más sencillas por ser menos frecuentes y se administra oralmente durante el parto. No hay tratamiento infantil.
• El estudio no buscaba comparar el régimen corto con el actualmente en uso en los países desarrollados (régimen largo). Con el régimen corto se observa un descenso del índice de transmisión del 51% frente al 66% obtenido con el régimen largo. Estas diferencias podrían ser explicadas por diferentes factores tales como la diferencia entre las poblaciones estudiadas, las menores dosis y duración del régimen de AZT, la administración oral durante el parto en vez de intravenosa, el no dar AZT a los recién nacidos durante 6 semanas, deberse simplemente al azar o ser una mezcla de todos ellos.
• Se desconoce por qué en el grupo placebo se obtuvo un índice de transmisión (18,6%) más bajo del esperado en mujeres embarazadas no tratadas (24,2%) que se habían estudiado en los años previos en los mismos hospitales. Dado que en el diseño del ensayo no se incluyó un grupo control de embarazadas no tratadas se desconoce el valor que puede tener este dato.
• El CDC estaba realizando estudios similares en Costa de Ivore (Africa oriental) que se han detenido; dados los datos obtenidos en Tailandia se ha ofertado a todas las participantes el régimen corto con AZT. Sin embargo, ya que los recién nacidos de esta zona suelen ser amamantados por sus madres podría ser posible valorar la eficacia de este régimen corto de AZT sobre el efecto de amamantar a los hijos.

Ver resumen de las recomendaciones de la OMS en octubre del 98

Los resultados obtenidos indican que la prueba voluntaria es preferible para un amplio rango de valores aplicados al modelo (desde 0 a 3). Basalmente el umbral de proporción de disuasión fue de 0,4% (quiere decir que 4 de cada 1.000 mujeres no desearon recibir cuidados prenatales porque se les realizaría obligatoriamente la prueba del VIH). Con una proporción de disuasión del 0,5%, el número de niños (n=167) a los que se les ahorraría anualmente la infección por el VIH con la política de prueba obligatoria sería más bajo que el número de muertes perinatales (n=189) ocasionado por la falta de cuidados prenatales.
Los autores concluyen que las variables más importantes en el modelo eran la aceptación de la prueba VIH voluntaria, la proporción de disuasión asociada con la prueba obligatoria comparada con la prueba voluntaria, y el predominio de infección VIH en mujeres en edad fértil. En los niveles altos de aceptación de la prueba VIH voluntaria, los beneficios de una política de cribado obligatorio eran mínimos y podían crear daños potenciales al evitar cuidados prenatales para evitar la prueba obligatoria.
La prevalencia de la infección VIH en mujeres en edad fértil que aceptan los autores (rango del 0,17% al 0,58%, valor basal 0,17%, es decir 1,7 mujeres por cada 1.000) dicen que garantizan los resultados de una política de prueba VIH voluntaria y que debería revisarse si se alcanzasen prevalencias superiores al 0,58%.

La cesárea y la terapia profiláctica con zidovudina pueden casi eliminar la transmisión vertical del VIH-1
12 Conferencia Mundial - Ginebra

Otros dos estudios presentados en Ginebra analizando datos de cohortes alemanas y españolas, respectivamente, llegan a conclusiones similares a las comentadas.
Cabe mencionar que el International Perinatal HIV Group está realizando un amplio estudio, en el que los autores distinguen también entre cesárea electiva (antes de la rotura de membranas y del inicio del parto) y no electiva, así como parto instrumental (mediante fórceps o succión) y parto vaginal no instrumental. Del 8.229 partos vaginales analizados, 630 (8%) fueron instrumentales; de 2.500 cesáreas, 1046 (42%) fueron electivas. La tasa de transmisión perinatal general fue del 14%. No disponemos todavía de los resultados finales de este metaanálisis, que por la amplitud de la muestra puede tener un valor muy importante.
En un cuarto estudio presentado en la Conferencia, Gómez Martín et al. evalúan el efecto de la terapia con zidovudina, el tipo de parto, y el momento de rotura de membranas sobre la transmisión perinatal del VIH-1. Para ello, y tras excluir a los segundos gemelos, niños nacidos de segundos embarazos, niños con estado de seropositividad indeterminado, y niños infectados de los que se pierde el seguimiento antes de cumplir los 24 meses de edad, incluyen en el estudio a 319 parejas de madre-hijo a las que clasifican según el régimen con zidovudina seguido: sin terapia de ZVD (152 parejas), y ZDV en algún momento del embarazo, parto o postparto (167 parejas). Se define la enfermedad por HIV-1 rápidamente progresiva en los casos de muerte asociada a SIDA u ocurrencia de un suceso clínico de categoría C según la clasificación de la CDC antes de los 18 meses de edad. El momento de rotura de membranas se dicotomiza en RM1 (membranas intactas o rotas en un período igual o menor a 59 minutos antes del parto), y RM2 (membranas rotas en un período anterior o superior a los 60 minutos antes del parto); se exluyen los casos de enfermedad por VIH-1 rápidamente progresiva por la posible asociación de ésta con infecciones intrauterinas. Las tasas de transmisión fueron del 8.0% en RM1 y del 13,2% en RM2. En cada subgrupo RM se analizaron las correlaciones con el régimen de ZVD seguido y con el tipo de parto. Los resultados fueron:

y se muestran consistentes con las conclusiones de los estudios anteriores, y sugieren que la terapia con ZVD es efectiva en la prevención de la transmisión perinatal con independencia del momento de rotura de membranas. La cesárea parece ser efectiva sólo en el caso de los neonatos nacidos en el período de una hora desde la rotura, por lo que preservar intactas las membranas durante el período de dilatación puede ser importante.
Los resultados de los estudios comentados son coherentes con la observación de que la mayoría de los casos de transmisión vertical ocurren periparto tras la exposición del feto a la sangre de la madre y a las secreciones vaginales, o por exposición a la sangre materna debido a microheridas en la placenta durante el preparto: por ello, los partos realizados antes del inicio del preparto y de la ruptura de membranas pueden proporcionar un beneficio claro al disminuir los riesgos de exposición a los fluidos maternos infectados.
Por otro lado, debe recordarse que la mortalidad asociada a la operación de cesárea es 5 veces mayor que en los partos vaginales, y que se han descrito complicaciones postoperatorias en el 31% de las mujeres infectadas con el VIH, 3 veces más que en el caso de las personas no infectadas. Además, en países subdesarrollados la mortalidad asociada a los partos mediante cesárea es mucho mayor.

Referencias

• Mandelbrot L, Le Chenadec J, Berrebi A et al: Perinatal HIV-1 Transmission: Interaction Between Zidovudine Prophylaxis and Mode of Delivery in the French Perinatal Cohort. JAMA. 1.998;280:55-60
  En internet: http://www.ama-assn.org/special/hiv/library/readroom/hiv98/oc80397a.htm
• Mandelbrot L, Le Chenadec J, Berrebi A et al: Decreased perinatal HIV-1 transmission following elective cesarean delivery with zidovudine treatment. [Abstract 23272]. 12 Conferencia Mundial del SIDA, Ginebra, Suiza, 1.998
• Advances and Continuing Challenges in Preventing HIV-1 Perinatal Transmission. Ann J. Melvin, M.D. http://www.healthcg.com/hiv/confs/12thAIDS/
• Gómez-Martin O, De Souza RS, Mitchell C, O'Sullivan MJ, Scott G. Cesarean section (C/S) is effective in preventing perinatal HIV-1 infection in newborns delivered within one hour of ruptured membranes. [Abstract 23305]. 12 Conferencia Mundial del SIDA, Ginebra, Suiza, 1.998
• Jennifer Read, Mode of delivery and vertical transmission of HIV-1: A meta-analysis from fifteen prospective cohort studies (The International Perinatal HIV Group). [Abstract 23275]. 12 Conferencia Mundial del SIDA, Ginebra, Suiza, 1.998
• Lutz-Friedrich R, Buchholz B, Klarmann D et al., Combining ZVD treatment and elective cesarean section reduces the vertical transmission of HIV 1 below 3% in the German perinatal cohorts. [Abstract 23291]. 12 Conferencia Mundial del SIDA, Ginebra, Suiza, 1.998
• Fortuny C, Sánchez-Ruiz E, Coll O, Lonca M, Muñoz MC, Jiménez R: Mother-to-child transmission of HIV-1: Effect of preventive measures in full-term pregnancies. [Abstract 23301]. 12 Conferencia Mundial del SIDA, Ginebra, Suiza, 1.998

Recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud sobre utilización de un régimen corto de AZT para la prevención de la transmisión maternofetal del VIH

Basándose en los resultados preliminares obtenidos en el estudio de Tailandia y los del ensayo clínico ACTG076, la OMS ha elaborado unas recomendaciones sobre la utilización de un régimen corto de tratamiento con zidovudina para la prevención de la transmisión vertical del VIH, recogidas en el Weekly Epidemiological Report del 9 de octubre de 1.998.

A continuación resumimos los puntos más destacados de dichas recomendaciones, que están disponibles en Internet (formato PDF) en la dirección: http://www.who.int/wer/pdf/wer7341.pdf

La OMS reclama prudencia al analizar los datos del estudio de Tailandia, llamando la atención sobre el hecho de que los resultados no pueden ser aplicables a otras situaciones debido a:

• todas las mujeres participantes en el estudio recibieron alimentos infantiles durante 18 meses y se les aconsejó no amamantar a los bebés: la eficacia de AZT para prevenir la transmisión no ha sido demostrada en los casos de alimentación natural del niño
• las mujeres participantes eran asintomáticas, con un recuento medio de células CD4 de 424 células/ml: se desconoce si la intervención con zidovudina sería tan eficaz en una población más inmunodeprimida.
• en el estudio, la adherencia al régimen de tratamiento fue muy buena, y se realizó en un centro sanitario con buenas instalaciones de laboratorio y que ofrecía servicios voluntarios de asesoramiento y análisis.

Teniendo en cuenta estas consideraciones, la OMS recomienda el régimen de tratamiento utilizado en el estudio cuando existan limitaciones prácticas o presupuestarias que impidan la implantación de ACTG076, y siempre que la infraestructura sanitaria lo permita. Más concretamente, la OMS establece los siguientes requisitos para considerar el tratamiento con antiretrovirales como una opción en la prevención de la transmisión vertical del VIH:

• existencia de unos servicios de asistencia prenatal adecuados
• acceso a servicios voluntarios de análisis confidenciales y asesoramiento a las pacientes
• implantación de un sistema de distribución y oferta tanto de antiretrovirales como de productos de nutrición infantil
• monitorización de la eficacia del régimen corto de zidovudina para la prevención de la transmisión en todos los proyectos piloto y en los casos de implantación generalizada, dado que los conocimientos actuales se basan en un solo estudio clínico
• aceptación de la terapia con AZT y de los análisis por parte de las pacientes
• la OMS establece además que para ser susceptibles de elegibilidad, las pacientes deberán entender la intervención terapéutica y dar su consentimiento expreso a la misma, tener un status VIH+ confirmado y aceptado, no utilizar otros antiretrovirales de forma concomitante, y tener unos niveles de hemoglobina superiores a 8g/L para evitar casos de anemia.

• Organización Mundial de la Salud, Weekly Epidemiological Report vol. 73 nº 41 (9/10/1.998), Recommendations on the safe and effective use of ZDV for prevention of mother-to-child transmission of HIV.
• Connor E. et al. Reduction of maternal-infant transmission of HIV-1 with zidovudine treatment. New England Journal of Medicine nº 311 (1.995)
• CDC, Administration of zidovudine during late-pregnancy to prevent perinatal HIV transmission, MMWR nº 47 (1.998).En Internet 

ftp://ftp.cdc.gov/pub/Publications/mmwr/wk/mm4708.pdf