VIH y SIDA

Revisión, febrero 1.999 

Características generales

Se absorbe rápidamente por vía oral (biodisponibilidad del 85%) alcanzando un pico sérico de 19 mg/l tras la administración de la dosis oral recomendada. En un 98% se une a proteínas plasmáticas y su vida media es de 5-8 horas. Su metabolismo es fundamentalmente hepático por la vía del citocromo P450, fundamentalmente por la familia de isoenzimas CYP3A a los que inhibe, aunque se ha demostrado que tras cesar su administración se recobra la actividad en una semana. Se elimina fundamentalmente por orina (50%) en forma de metabolitos y en escasa proporción sin modificar.

Dosis y presentación

Tiene una buena absorción oral, con concentraciones pico en plasma aproximadamente una hora después de la ingestión. La biodisponibilidad aumenta en un 20% si antes de la administración las tabletas de delavirdina se disuelven en agua. Puede tomarse en ayunas o junto con las comidas. Los componentes antiácidos afectan su absorción.

Estudios clínicos

Como ha ocurrido con otros antirretrovirales, la mayoría de los estudios clínicos se han realizado con pacientes que previamente habían estado tomando otra medicación antiviral, fundamentalmente NRTI. Este hecho parece limitar las conclusiones que sobre la eficacia clínica se están obteniendo. En general, no se ha demostrado que delavirdina prolongue la vida o retarde la aparición de SIDA, como tampoco se ha demostrado con otros NNRTI.

Por su parte, el estudio clínico ACTG 261, que parece ser uno de los que más pudo influir en la aprobación de delavirdina, desarrolló 4 ramas con diferentes combinaciones de AZT, ddI y delavirdina: 1) AZT + ddI; 2) AZT + delavirdina; 3) ddI + delavirdina; y 4) AZT + ddI + delavirdina. Participaron 549 pacientes la mayoría de los cuales (n=344) no había tomado antirretrovirales o había tomado AZT o ddI durante menos de 6 meses (n=200); el recuento medio de sus linfocitos CD4 era de 296 CD4/mm3. Los datos más destacados parecen ser que la triple terapia fue superior a cualquier otra rama con diferencias estadísticamente significativas en lo que hace referencia al aumento de CD4 (de cualquier modo fue pequeño, y no significativo comparado con AZT + ddI) y a la disminución del nivel en plasma de ARN del VIH (carga viral).

Reacciones adversas 

La reacción adversa más notoria es, como con nevirapina, la aparición de erupción cutánea (salpullido de cualquier calidad) que en algunos estudios clínicos han presentado entre el 20 y el 40% de los pacientes. El salpullido es típicamente difuso; puede aparecer una erupción eritematosa, maculopapular; el picor suele estar presente mientras que la urticaria es rara. La mayoría de casos severos ocurren durante el primer mes de tratamiento y sobre todo en pacientes con SIDA avanzado. El uso de esta droga debe interrumpirse si se desarrolla un salpullido asociado con síntomas constitucionales, hinchazón de la cara, afectación de las mucosas, ulceración, descamación o púrpura.

A tener en cuenta 

• Los componentes antiácido de los comprimidos de ddI pueden afectar su absorción, por lo que no se aconseja su administración simultánea, en la misma toma; de los antiácidos debe separarse su toma al menos una hora.
• El metabolismo de delavirdina se realiza fundamentalmente en el hígado mediante la vía del sistema citocromo P4503A; a diferencia de nevirapina, que induce esta vía y que por lo tanto puede producir niveles más bajos de todos los IP actualmente disponibles (saquinavir, indinavir, ritonavir y nelfinavir), delavirdina la inhibe y parece tener el efecto contrario; en general se puede considerar que aumenta la biodisponibilidad de todos los IP aunque no existen estudios en grandes grupos de pacientes que permitan aconsejar su empleo conjunto, por lo que en caso de administrarse ambos tipos de antirretrovirales se impone la prudencia (ver Contraindicaciones e Interacciones).
• No se han realizado estudios clínicos controlados sobre el uso de delavirdina en mujeres embarazadas: En el embarazo, delavirdina sólo debería usarse si el beneficio potencial justifica los riesgos para el feto. Delavirdina es teratógena para las ratas produciendo principalmente alteraciones o malformaciones cardiacas. No se aconseja la lactancia cuando se toma el preparado.
• No se han investigado las propiedades farmacocinéticas de delavirdina en pacientes con la función hepática o renal dañada, ni en pacientes pediátricos menores de 16 años, o en los mayores de 65 años de edad.

Contraindicaciones e interacciones

• Delavirdina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a cualquier componente de su formulación.
• Dado que delavirdina se metaboliza en el hígado, debe extremarse la precaución al administrar el fármaco a pacientes con la función hepática alterada.
• No están perfectamente establecidas las interacciones de delavirdina con otras drogas. Puesto que inhibe la vía del citocromo P4503A puede afectar el metabolismo de otras medicaciones que utilicen la misma vía metabólica.
• Rifampicina, rifabutina, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina y preparados antiácido pueden disminuir las concentraciones séricas de delavirdina por lo que su empleo conjunto debe evitarse en la medida de lo posible. Las tomas de antiácidos deben separarse de las tomas de delavirdina al menos una hora ya que su administración conjunta reduce la absorción de delavirdina.
• Puede aumentar el nivel en suero de ciertas sustancias usadas como antihistamínicos (terfenadina, astemizol) por lo que potencialmente puede ocasionar arritmias cardíacas (similares efectos puede ocasionar cisaprida, utilizada en el reflujo gástrico). También puede aumentar las concentraciones séricas de algunos agentes utilizados como sedantes (triazolam, midazolam, alprazolam) por lo que éstos deben usarse con cautela. Su uso conjunto con clindamicina, dapsona, quinidina, derivados del cornezuelo del centeno, warfarina, antagonistas del calcio, etc. puede ocasionar elevación de las concentraciones plasmáticas de todos ellos por lo que se debe vigilar su toxicidad.
• Cimetidina, famotidina, nizatidina y ranitidina aumentan el pH gástrico y podrían reducir la absorción de delavirdina: No se recomienda el uso por largos periodos de estos fármacos con delavirdina.
• NRTI: En la administración conjunta de delavirdina y de didanosina deben separarse las tomas de cada fármaco al menos una hora, ya que la coadministración no separada en el tiempo resulta en una reducción del 20% en la exposición sistémica a ambas drogas.
• IP: debe considerarse una reducción de las dosis de indinavir (a 600mg tres veces al día) en los casos de coadministración con delavirdina. La concentración de saquinavir en plasma aumentó significativamente en los casos de administración conjunta con delavirdina y se registraron elevaciones de los enzimas hepatocelulares en un 13% de los pacientes, por lo que si se prescribe esta combinación deberán monitorizarse frecuentemente los niveles de enzimas (ALT/AST).

• La resistencia a delavirdina ocurre rápidamente cuando se usa como monoterapia.
• El análisis genotípico en pacientes tratados con zidovudina y delavirdina revela que las mutaciones en el gen del transcriptasa inversa en los codones 103 y/o 181 confieren resistencia de alto nivel a delavirdina. También se han visto mutaciones en otros codones, del 182 al 190. La mutación del codón 236 parece aumentar, in vitro, la sensibilidad a nevirapina.
• La resistencia cruzada entre delavirdina y otros NNRTI es probable y se ha observado in vitro (nevirapina, atervidina, loviride): las mutaciones en las posiciones 103 y 181 se han asociado con la resistencia a otros NNRTI; es posible entre delavirdina y los NRTI, pero no se ha informado. Es improbable entre delavirdina y los inhibidores de la proteasa porque las drogas trabajan sobre enzimas diferentes.