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VIH y SIDA

VIH y SIDA

 . Recomendaciones AIS-EEUU. Enfermedad por CMV

Última revisión, mayo 1.998 


Un panel, o grupo, de expertos convocados por la Sociedad Internacional del SIDA de EEUU ha desarrollado unas recomendaciones sobre el estado actual del tratamiento de la enfermedad por Cytomegalovirus en los pacientes con infección VIH/SIDA, que ha sido publicadas recientemente en una revista médica (Arch Intern Med. 1998;158:957-969). El texto que contiene está página es una traducción de dichas recomendaciones.

Retinitis por CMV
Enfermedad gastrointestinal por CMV
Enfermedad neurológica por CMV
Enfermedad pulmonar por CMV
Otras enfermedades por CMV. Conclusiones

Vea también Infecciones oportunistas: Cytomegalovirus



Pautas para el Tratamiento de las Enfermedades por Cytomegalovirus en Pacientes Con SIDA en la Era de la Terapia Antirretroviral Potente

El Cytomegalovirus (CMV) es un patógeno oportunista común entre individuos infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y a menudo ocasiona enfermedades de diferentes órganos tales como retinitis, colitis, y encefalitis. La reciente disponibilidad de varias nuevas modalidades de terapia para la enfermedad por el CMV proporciona varias opciones de tratamiento apropiadas.
Datos recientes han documentado el impacto profundo del uso creciente de la terapia antirretroviral de combinación potente en la historia natural de infección por el VIH. Además de suprimir la carga viral plasmática del VIH y aumentar el recuento de las células T CD4+, el uso de las nuevas terapias se ha asociado con el descenso de las hospitalizaciones, la dismunución de la incidencia de las infecciones oportunistas y el aumento de la supervivencia. Mientras que el impacto clínico a corto plazo de la terapia antirretroviral potente en la infección VIH y la incidencia de enfermedades oportunistas asociadas está claro, no lo está tanto el impacto de modular estas infecciones, incluyéndo las enfermedades por CMV. Datos preliminares recientes, en el contexto del tratamiento antirretroviral potente, cuestionan el principio de que la retinitis por CMV requiere terapia activa de por vida. (1-4)

Un panel de médicos especializados en investigación clínica, virólogica y el cuidado de los pacientes en el campo de las enfermedades por CMV relacionadas con el VIH se reunió a instancia de la AIS-EEUU, San Francisco, California. El panel repasó los datos disponibles y las recomendaciones desarrolladas para el tratamiento de enfermedad por CMV en pacientes con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Las recomendaciones del panel se centraron en el diagnóstico y tratamiento de las manifestaciones del CMV. Las recomendaciones detalladas para la prevención primaria de las enfermedades por CMV aparecen en otra parte (5). Las recomendaciones se hacen según la fuerza y la calidad de la evidencia de apoyo presentadas, con un sistema similar al desarrollado por la US Public Health Service/Infectious Diseases Society of America (6)(Tabla 1). La finalidad de este informe es ayudar a los médicos a escoger el tratamiento más apropiado para las enfermedades por CMV relacionadas con el VIH.

La afectacción de un órgano por el CMV se ha demostrado que ocurre en aproximadamente un 20-40% de los pacientes con SIDA. Las personas CMV seropositivas que están infectadas por el VIH y que tienen un recuento de células CD4 menor de 0,05x 109/L (50/ul) tienen un riesgo alto para desarrollar enfermedad por CMV. Datos virológicos preliminares sugieren que un elevado número de ADN de CMV en plasma o de antígeno de CMV es también un factor de riesgo significativo para desarrollar afectación de los órganos. (8-10)

 



Retinitis por CMV

La retinitis es la manifestación más común de la infección por CMV en pacientes de SIDA, suponiendo del 75% al 85% de los casos de enfermedad por CMV. [11,12] El diagnóstico de la retinitis por CMV es clínico. La enfermedad se presenta de manera típica como un área entre amarilla y blanca de necrosis de la retina y edema, posterior a una distribución vascular a veces hemorrágica. Un oftalmólogo puede establecer el diagnóstico mediante un examen de dilatación de retina y una oftalmoscopia indirecta. En los casos en que la enfermedad se presente de manera inusual o no responda a la terapia, pueden ser útiles para establecer el diagnóstico un análisis del ADN del CMV en el humor acuoso o vítreo [13] o una biopsia endoretinal [14], aunque esta biopsia puede estar asociada a un riesgo sustancial de pérdida de visión debida a complicaciones asociadas como el desprendimiento de retina.
Las lesiones por cytomegalovirus pueden localizarse en 3 zonas anatómicas arbitrariamente definidas (Figura) 15] La localización de las lesiones de la retina y la función visual del paciente son consideraciones importantes a tener en cuenta al desarrollar un plan de tratamiento.
La mayor parte del conocimiento de la historia natural de la retinitis por CMV data de la era anterior a la disponibilidad de terapias efectivas anti-CMV y anti-VIH. Los pacientes presentaban una retinitis necrotizante e inexorablemente progresiva que muchas veces resultaba en ceguera.[16] Este proceso ocurría generalmente a lo largo de unos meses, y se caracterizaba por un lenta expansión de los focos de la enfermedad que terminaban por afectar a toda la retina, presentándose ocasionalmente nuevos focos y quedando afectado a veces el otro ojo; los desprendimientos de retina eran comunes.

Los síntomas de la retinitis por CMV son inespecíficos pero pueden incluir destellos luminosos, escotomas, pérdida de campo de visión central o periférica, y visión borrosa o distorsionada. Inicialmente, los pacientes pueden ser asintomáticos o quejarse de problemas de visión poco definidos. Los pacientes con retinitis por CMV no tienen los ojos enrojecidos, fotofobia, ni dolor. La retinitis asintomática puede detectarse mediante el examen oftalmológico de las personas infectadas con el VIH y con alto riesgo de desarrollar la enfermedad.[17] No se ha evaluado el beneficio clínico de la detección temprana y tratamiento de la retinitis asintomática. Sin embargo, dado que la enfermedad que se extiende hacia la periferia extensiva es un factor de riesgo de los desprendimientos de retina,[18] se espera que la detección y tratamiento tempranos de los casos asintomáticos resultarán en mejores resultados de visión a largo plazo.
En pacientes tratados con ganciclovir intravenoso o terapia con foscarnet sódico, el riesgo acumulado de desprendimiento de retina a los 6 meses del diagnóstico de la retinitis es del 25% al 30%, y puede llegar a ser del 50% al 60% al año del diagnóstico.[19,20] A pesar de su reparación mediante técnicas como la vitrectomía o la silicona tamponada con aceite, los desprendimientos de retina son causa de una sustancial morbilidad visual. Tras la reparación de un desprendimiento de retina, a menudo se desarrollan cataratas que pueden requerir cirugía adicional.[21]
La mayoría de pacientes con retinitis por CMV tienen una buena visión en el momento del diagnóstico: del 70% al 80% de ellos registran una agudeza visual de 20/40 o mejor.[19,20] A pesar de las terapias con ganciclovir sistémico o foscarnet, con el tiempo se produce una pérdida progresiva de visión. En una serie de 287 pacientes con retinitis por CMV, el tiempo medio hasta llegar a una visión de 20/200, o peor, en un ojo con retinitis fue de 13.4 meses, y el tiempo medio a una visión bilateral de 20/200, o peor, fue de 21.1 meses.[19]

Recomendaciones

  • Los pacientes con infección por VIH deben ser informados sobre los síntomas de la retinitis por CMV, y se les debe asesorar para que busquen atención médica con prontitud una vez adviertan posibles síntomas en la visión. Debe subrayarse la importancia de un seguimiento médico y oftalmológico regular (B III).
  • Muchos expertos recomiendan que los pacientes de alto riesgo deben someterse a un examen oftalmológico (incluyendo oftalmoscopia indirecta) cada 3-6 mes. Antes de la disponibilidad generalizada de terapias antirretrovirales potentes, los pacientes de alto riesgo incluían a los pacientes seropositivos al CMV con recuentos de células CD4 por debajo de 0.05 x 109/L. Algunos expertos examinan a pacientes con recuentos de células CD4 por debajo de 0.10 x 109/L. También debe examinarse regularmente a los pacientes con cualquier diagnóstico de enfermedad extraocular por CMV (B III).
  • El diagnóstico de retinitis por CMV debe impulsar un examen concienzudo para descartar cualquier enfermedad extraocular por CMV. Del mismo modo, los pacientes con enfermedad extraocular por CMV deben ser someterse a un examen oftalmológico. Los exámenes regulares tanto médicos como oftalmológicos deben continuar de por vida (B III).
  • El tratamiento con éxito de la retinitis por CMV depende en buena medida de una cerrada colaboración entre el oftalmólogo y el médico que controla al paciente (A III).

Revisiones oftalmológicas en los pacientes con retinitis por CMV

Las revisiones oftalmológicas deben incluir determinación de la agudeza visual, examen con lámpara de hendidura, medición de la presión intraocular (cuando sea conveniente), y el examen de ambos fondos de ojo mediante oftalmoscopia indirecta tras la dilatación de la pupila. La oftalmoscopia indirecta permite la visualización de toda la retina; en cambio, la oftalmoscopia directa, el único instrumento disponible para la mayoría de no oftalmólogos, puede proporcionar solamente una vista de la porción posterior de la retina (Figura). El examen de la retina es esencial para evaluar la respuesta al tratamiento.
Se considera que las fotografías de la retina en cada revisión son el instrumento óptimo para monitorizar la eficacia de la terapia. Las fotografías permiten detectar cambios en la retina, tales como nuevas lesiones o actividad aumentada en los bordes, lo que antes se realizaba sólo con notas o con dibujos.[22,23] En algunos casos, algunos expertos no consideran necesario ordenar la realización de las fotografías en todas las visitas: en estas situaciones, fotografías periódicas del fondo de ojo (por ejemplo, cada 3 meses) pueden permitir la identificación de pequeños cambios en el tamaño de las lesiones, u otras pruebas sutiles de actividad de bajo grado. Cuando no sea posible realizar fotografías de la retina, pueden emplearse dibujos cuidadosamente hechos para registrar la presencia de actividad en los bordes, el número y localización anatómica de las lesiones, y la posición relativa de los bordes de la lesión respecto a referencias específicas del fondo de ojo tales como vasos sanguíneos.
En general, las revisiones oftalmológicas deben tener lugar inmediatamente antes de iniciar la terapia, al final de la terapia de inducción (o de reinducción), y mensualmente con posterioridad. El objetivo de la revisión tras la terapia de inducción (o de reinducción) es evaluar la respuesta terapéutica y proporcionar referencias para futuras revisiones. El calendario preciso de las revisiones debe individualizarse sobre la base de varios factores, incluyendo la facilidad con la que se controla la enfermedad de la retina. Las revisiones periódicas deben continuar incluso si los pacientes con visión unilateral pierden eventualmente la visión de ese ojo a pesar de la terapia; las revisiones pueden hacer posible la detección temprana de nueva enfermedad en el otro ojo.

Recomendaciones

  • Las revisiones oftalmológicas deben llevarse a cabo inmediatamente antes de empezar el tratamiento, una vez completada la terapia de inducción (o de reinducción), y mensualmente con posterioridad (A II).
  • El calendario de revisiones debe individualizarse para cada paciente en base a factores oftalmológicos y la respuesta al tratamiento (A II).
  • En caso de que se desarrollen nuevos síntomas oculares, los pacientes deben someterse inmediatamente a revisiones de seguimiento (A II).
  • La monitorización óptima del estado del paciente se consigue mediante el uso conjunto de fotografías de la retina y revisiones clínicas periódicas (A III).

Tratamientos disponibles para la retinitis por CMV

En la mayoría de situaciones clínicas puede ser apropiada más de una opción de tratamiento. La elección entre las diferentes opciones de tratamiento disponibles implica tener en cuenta consideraciones sobre sus eficacias relativas, el riesgo de toxicidades específicas y de resultados adversos, así como cuestiones relativas a la calidad de vida.

Consideraciones generales. La terapia estándar con ganciclovir o foscarnet requiere infusiones intravenosas de por vida. En este sentido, son problemáticos el coste e incomodidad de estas infusiones y el riesgo de infecciones serias relacionadas con el uso de catéteres venosos centrales [24,25]. Cidofovir, ganciclovir oral, y el implante intraocular son opciones que eliminan la necesidad de acceso mediante un catéter venoso central. La biodisponibilidad limitada de ganciclovir oral reduce su eficacia, pero dosis más altas (por ej., de 4500 ó 6000 mg/d) son más eficaces,[26] y algunos efectos secundarios ocurren menos frecuentemente con la formulación oral. Las altas y sostenidas concentraciones intravítreas de droga que se consiguen con el implante intraocular de ganciclovir han resultado en un mantenimiento más duradero de la inactividad de la retinitis por CMV que el logrado con cualquier otro tratamiento hasta la fecha. Sin embargo, el procedimiento de implantación conlleva el riesgo de complicaciones quirúrgicas que pueden afectar a la visión. Además, dado que la retinitis por CMV es parte de una enfermedad sistémica y se cree que la diseminación hematógena del CMV juega un papel central en su patogénesis [27], la utilización de terapia local intravítrea sin terapia sistémica anti-CMV está asociada a un mayor riesgo de enfermedad extraocular por CMV y a retinitis contralateral.[28] En la tabla 2 y en el resto de este artículo se presenta un resumen de las características de las opciones de tratamiento disponibles en la actualidad.

Inducción y mantenimiento con ganciclovir intravenoso. En estudios controlados basados en análisis de fotografías de retina, el tiempo medio hasta la primera progresión (es decir, aumento de lesiones existentes o desarrollo de nuevas lesiones) de la retinitis en pacientes tratados con ganciclovir intravenoso varía de 47 a 104 días.[20,29-33] Dosis más altas pueden ser más efectivas que las dosis estándar,[34] pero no se han comparado en estudios controlados. La frecuencia de neutropenia severa (recuento absoluto de neutrófilos menor de 0.5 ×109/L) y de trombocitopenia (recuento de plaquetas menor de 20 × 109/L) tras 6 meses de tratamiento ha sido del 34% y del 4%, respectivamente.[35] La neutropenia inducida por ganciclovir, que obliga a reducir la dosis, puede corregirse mediante el uso adyuvante del factor estimulante de colonias de granulocitos, empezando con una dosis de 300 µg 3 veces por semana para después valorar la dosis con el tiempo.[24,36]

Inducción y mantenimiento con foscarnet intravenoso. En un estudio controlado se demostró que la infusión intravenosa de foscarnet es tan eficaz como la infusión intravenosa de ganciclovir.[20] Las dosis de mantenimiento de sodio de foscarnet de 120 mg/kg. al día pueden ser más eficaces, pero también pueden provocar más efectos secundarios.[22,37] Toxicidades que obligan a reducir la dosis ocurren en aproximadamente el 30% de los pacientes e incluyen aumentos reversibles de los niveles de creatinina en suero, náusea, malestar general, úlceras genitales, y síntomas neurológicos.[35] El malestar derivado de la infusión y los efectos neurotóxicos pueden reducirse disminuyendo el ritmo de infusión. Foscarnet es la terapia sistémica menos cómoda en su administración: la duración de la infusión intravenosa es de 2 horas (la de ganciclovir es de una hora), y se requiere una bomba de infusión y de hidratación concomitante para prevenir los efectos nefrotóxicos.

Inducción con ganciclovir intravenoso y mantenimiento con ganciclovir oral. Ganciclovir tiene una pobre biodisponibilidad oral. En los primeros estudios publicados se prefería terapia de mantenimiento con ganciclovir intravenoso a la terapia de mantenimiento con ganciclovir oral, 3000 mg/d, para el control de la retinitis en pacientes con respuesta a la inducción con ganciclovir intravenoso, aunque no existía diferencia estadística significativa entre ambos tratamientos.[30,31] Datos posteriores han demostrado que ganciclovir oral, 3000 mg/d, es menos efectivo como régimen de tratamiento que la forma intravenosa, aunque dosis más altas (4500 o 6000 mg/d) son aproximadamente tan efectivas como la terapia intravenosa.[26,32] Aunque los estudios controlados que han comparado las estrategias de mantenimiento con ganciclovir oral e intravenoso carecen de datos de resultados a largo plazo, el ganciclovir oral se asocia con menores complicaciones serias derivadas del catéter intravenoso y con neutropenias menos marcadas.

Implante intraocular de ganciclovir. El tiempo hasta la primera progresión asociado al implante intraocular de ganciclovir cuando éste se utiliza como terapia inicial de una retinitis por CMV de nuevo diagnóstico es sustancialmente mayor que el asociado a cualquier otro tratamiento disponible en la actualidad (y virtualmente igual al tiempo durante el cual el implante continúa liberando la droga).[29,38] Sin embargo, el implante requiere cirugía intraocular por lo que está sujeto a complicaciones quirúrgicas. Muchos pacientes experimentan visión borrosa transitoria con sus lentes correctoras habituales que se resuelve al cabo de pocas semanas. En estudios controlados, un 10% de los pacientes que recibieron el implante sufrieron alguna complicación que afectó a su visión. La mayoría de efectos adversos fueron desprendimientos de retina; en raras ocasiones se produjeron hemorragias intravítreas serias y endoftalmitis. El desprendimiento de retina es una complicación derivada de la misma retinitis por CMV, y se desconoce si el implante causa un mayor riesgo de desprendimiento de retina a corto plazo, o un menor riesgo de desprendimientos de retina a largo plazo (debido a un mejor control de la retinitis). Los pacientes con lesiones extensivas en la retina anterior pueden tener un mayor riesgo de desarrollar desprendimientos de retina tras la introducción del implante. El implante libera toda la droga a los 5-8 meses, tras los que es necesario reemplazarlo con el consiguiente riesgo de complicaciones adicionales. No se conoce cuál puede ser el resultado de someterse a varias operaciones de reimplante.[29]
Durante un seguimiento medio de 7 meses en pacientes que recibieron el implante como única terapia, se registró enfermedad por CMV de tipo gastrointestinal, neurológica o pulmonar en el 15%-31% de los pacientes, en tanto que se registró retinitis en el ojo contralateral en el 40%-67% de los pacientes.[29,38] Durante un seguimiento medio de 3 meses en pacientes que recibieron ganciclovir intravenoso, no se registró ningún caso de enfermedad extraocular por CMV, en tanto que se registró retinitis contralateral en sólo el 15% de los pacientes.[29] En un reciente estudio controlado, la incidencia de enfermedad extraocular y de retinitis contralateral fue significativamente más baja, y el tiempo hasta la progresión fue más largo, en los pacientes que recibieron el implante más ganciclovir oral, 4500 mg/d, que en los pacientes que recibieron el implante más placebo.[28]

Inducción y mantenimiento con cidofovir intravenoso. La eficacia de cidofovir parece ser similar a la de ganciclovir intravenoso o foscarnet, aunque no conocemos ningún estudio que haya comparado directamente cidofovir con otras terapias.[39,40] Debido a la prolongada actividad antiviral de cidofovir, es posible la infusión intravenosa cada 2 semanas, lo que obvia la necesidad de un catéter venoso central permanente.
Los efectos adversos más serios de la terapia con cidofovir son los nefrotóxicos, que pueden ser prolongados y en algunos pacientes potencialmente irreversibles. Se requiere el uso concomitante de probenecid y la hidratación con solución salina intravenosa para reducir este riesgo. La administración concurrente de otras drogas potencialmente nefrotóxicas (incluyendo los antiinflamatorios no esteroideos) debe evitarse y su administración debe interrumpirse al menos una semana antes de iniciar la terapia con cidofovir. El uso de cidofovir debe interrumpirse o la dosis debe reducirse al presentarse cualquier signo de daño renal (incluyendo proteinuria >2+). También pueden ocurrir uveítis e hipotonía [41], y es necesario llevar a cabo periódicamente mediciones de la presión intraocular y examen con lámpara de hendidura de la cámara anterior de la retina.

Inyecciones intraoculares de ganciclovir o foscarnet.

Las inyecciones intravítreas semanales o bisemanales de ganciclovir o foscarnet mediante una pequeña aguja parece que retardan la progresión de la retinitis en una serie de casos no controlados en pacientes que no pueden tolerar terapia sistémica o en los que la retinitis había progresado a pesar de la terapia sistémica. [42-46]. Como en el caso del implante, el riesgo de afectación contralateral o sistémica por CMV es alta en ausencia de una terapia sistémica concomitante.[47]

Recomendaciones

  • El tratamiento de retinitis de CMV debe individualizarse en base de las únicas características de la enfermedad ocular, estando debajo de la condición médica (incluyendo las medicaciones concomitantes), las condiciones de vida, y las preferencias de estilo de vida del paciente (A III).
  • Las infusiones IV diarias de ganciclovir, las infusiones IV diarias de foscarnet, o las infusiones IV semanales o quincenales de cidofovir son, cada una, opciones iniciales apropiadas para la terapia de inducción y de mantenimiento de la retinitis por CMV (A I).
  • El implante intraocular de ganciclovir es un elección apropiada para la terapia inicial de la retinitis por CMV (AI)
  • Muchos expertos consideran que el implante es la opción preferida para los pacientes con enfermedad que amenaza la visón a corto plazo (B III).
  • En cualquier paciente, el ganciclovir oral no se debe utilizar como la única forma de terapia de inducción (E III) y no debe ser la única forma de terapia de mantenimiento en pacientes con enfermedad que amenaza la visón a corto plazo (D III).
  • Puede ser una opción de tratamiento de mantenimiento apropiada para pacientes cuya retinitis no amenaza su visión inmediatamente (B I).
  • En ciertas circunstancias, las inyecciones intravítreas intermitentes de ganciclovir o foscarnet pueden ser una opción apropiada para la terapia de inducción y de mantenimiento de la retinitis por CMV. Se recomienda terapia anti-CMV sistémica concomitante (eg, el ganciclovir oral) con cualquier terapia local intraocular (Tabla 1).

Recidiva y retinitis refractaria

La recaída de la retinitis por CMV (ie, recurrencia de actividad viral clínicamente aparente) ocurre en casi el 100% de pacientes a pesar del tratamiento, por lo menos con la actual administración sistémica de drogas. [19,20]
La recaída puede ser debida a uno o más factores, incluyendo la llegada limitada de la droga al ojo, el declive de la función inmune del paciente, y la resistencia viral al medicamento. La mayoría de los casos de recaída durante la administración sistémica del tratamiento se debe probablemente a la penetración intraocular limitada de estas drogas. [ 48,49]. El implante intraocular de ganciclovir produce noveles mantenidos de la droga que son aproximadamente 4 veces mayores que los obtenidos con su administración sistémica [38]
La enfermedad refractaria se debe distinguir de la recidiva. La enfermedad refractaria ocurre en 2 situaciones clínicas cuando el tratamiento es ineficaz para controlar la enfermedad. En la primera situación clínica hay una pequeña evidencia de respuesta a la terapia de inducción y la enfermedad permanece activa persistentemente sin ningún periodo de inactivación de los bordes después de 6 a 8 semanas de tratamiento. En la segunda, las recaídas ocurren bastante a menudo pareciendo como si el tratamiento fuese inadecuado par controlarla eficazmente a largo plazo. Los ensayos clínicos han definido la enfermedad refractaria como la presencia de 2 recaídas en el plazo de 10 semanas a pesar de dos ciclos de inducción y mantenimiento. [50] La mayoría de las recaídas que siguen a la administración de terapia sistémica pueden tratarse por reinducción con la misma droga seguida por terapia de mantenimiento. Sin embargo, la habilidad para controlar la retinitis se reduce progresivamente, lo que se evidencia por intervalos más corto entre las sucesivas recaídas. [20] Son inciertas las razones por la que disminuye el control, pero pueden asociarse con el empeoramiento de los factores citados, incluyendo deterioro profundo de la función inmune o disminución profunda de la susceptibilidad del virus al tratamiento. La resistencia del CMV al ganciclovir se produce lentamente tras la exposición. Casi el 100% de las cepas clínicas de CMV son susceptibles, antes de la exposición a la droga, a una concentración inhibitoria 50% de menos de 6 µm. [51,52]. Después de 3 meses de tratamiento con ganciclovir aproximadamente el 8 % de los pacientes tienen virus resistentes (ie, cepas con concentración inhibitoria 50% > 12µm ).[51]. Sin embargo, en los pacientes que no tienen una resistencia abierta, definida como un punto de corte específico de la concentración inhibitoria 50%, la susceptibilidad parece disminuida [53], sugiriendo que la reducción progresiva de los intervalos entre las recaídas puede ser debida a una sensibilidad de CMV decreciente. No se conoce la proporción de casos de enfermedad refractaria (enfermedad rápidamente recidivante) debidos a una abierta resistencia.

Cambio de monoterapia

La recaída puede incitar a un cambio a una droga alternativa. CMV Retinitis Retreatment Trial [54] mostró que para la recaída simple, el cambio de la monoterapia, comparado con continuar con la misma droga, no reportaba beneficio adicional. Sin embargo ha habido casos de pacientes con resistencia viral documentada y retinitis incontrolada que han respondido a un cambio de su monoterapia. [55] Un estudio de retinitis recidivantes sugiere que cidofovir puede ser de utilidad en los pacientes que han tenido recaídas mientras estaban tomando ganciclovir o foscarnet [56]-

Tratamiento de combinación

En un estudio de recaídas de retinitis por CMV, el tiempo medio de progresión de la enfermedad era aproximadamente de 1 a 2 meses en pacientes que recibieron monoterapia con foscarnet o con ganciclovir y 4,3 meses en pacientes tratados con la combinación de las 2 drogas. [ 54] La ocurrencia de efectos secundarios y las medidas globales de calidad de vida (como salud general y salud mental) no era diferentes entre la terapia de combinación y la monoterapia. Sin embargo, la terapia de combinación precisaba de un tiempo diario de infusión mayor que la monoterapia y se asociaba con un significativo impacto negativo del tratamiento. Los efectos aditivos o sinérgicos in vitro de foscarnet y ganciclovir [57,58] sugieren que el acercamiento de la terapia de combinación puede ser de valor en la enfermedad refractaria. Aproximaciones alternativas, tales como el foscarnet en implante o IV, foscarnet IV u ganciclovir oral, y la monoterapia IV (eg, cidofovir) y las inyecciones intravítreas podrían ser útiles pero no se han probado en ensayos clínicos.

Implante intraocular de ganciclovir

El implante intraocular de ganciclovir aparece ser eficaz en casi todos pacientes con retinitis diagnosticada recientemente y controla la retinitis hasta que el implante vacía toda la droga (típicamente en 5-8 meses). [54] El implante es una opción aceptable para la recaída de la retinitis, pero es un poco menos eficaz (ie, en un estudio no controlado se han descrito que el 75% de pacientes responden al implante). [59] En los pacientes que responden, las recaídas tienden a no ocurrir hasta el implante se vacía de la droga. La administración de una segunda droga, aprovechando sus propiedades aditivas o sinérgicas, puede ser una opción razonable en pacientes con recaídas en su retinitis que no responden solo al implante. En la enfermedad refractaria, algunos expertos recomiendan una o más inyecciones intravítreas de altas dosis (2 mg) de ganciclovir para evaluar una respuesta terapéutica antes de someter a los pacientes a un procedimiento quirúrgico.

El tratamiento de la recaída en los pacientes que empezaron la terapia con el implante intraocular de ganciclovir depende de la naturaleza y temporalidad de la recaída. Si la recaída ocurre 6 o más meses después del implante, éste probablemente se habrá vaciado de la droga, y es apropiado reemplazarlo. Una recaída antes de los seis meses puede deberse al vaciado de la droga o a la resistencia viral al medicamento. Puede probarse un reemplazo pero pueden necesitarse acercamientos alternativos. Algunos expertos recomiendan el reemplazo rutinario del implante (eg, cada 6-7 meses) en lugar de esperar hasta que ocurra la recaída. Se desconocen los riesgos acumulativos adversos para la visión que pueden derivarse de los procedimientos quirúrgicos en los pacientes que sufren más de 2 implantes consecutivos en el mismo ojo.

Terapia intravítrea

La inyección de intravítrea de ganciclovir o foscarnet se usa a menudo en la práctica clínica en los pacientes que parecen tener una enfermedad refractaria. Las dosis de ganciclovir están entre 0,2 a 2 mg y las de foscarnet sódico entre 1,2 a 2,4 mg; de rutina no se utilizan dosis mayores. La terapia de inducción consiste en 2 o 3 inyecciones por semana durante 2 o 3 semanas hasta que se encuentra una respuesta adecuada, seguidas de un mantenimiento de una inyección semanal. Los altos niveles intraoculares del medicamento pueden ser beneficiosos en los pacientes con enfermedad refractaria, especialmente en aquellos que no toleran una administración sistémica de los medicamentos. Desde la disponibilidad del implante las inyecciones intravítreas son se utilizan tanto. Sin embargo, cuando el implante no está disponible, las inyecciones intravítreas pueden tener un papel importante en el tratamiento de la enfermedad refractaria. Aunque en algunas series se ha sugerido la eficacia de la administración intravítrea de cidofovir [60] la formulación actual de cidofovir no se recomienda para uso intravítreo.

Recomendaciones

  • El tratamiento de la recaída de la retinitis y de la enfermedad refractaria debe individualizarse y depender de varios factores, incluyendo otras medidas de salud (eg, la función renal), la terapia anterior, y la historia de la retinitis. (A III).
  • Para recaídas simples de la retinitis, la reinducción con cualquier tratamiento empleado como inducción (incluso la misma droga que el paciente recibió inicialmente) es aceptable (A III).
  • Para la enfermedad refractaria, se recomienda reinducción con terapias de combinación con una droga diferente a la de inducción o la terapia local (A II).



Enfermedad gastrointestinal por CMV

La presentación clínica de enfermedad por CMV en el tracto gastrointestinal depende principalmente del sitio de infección. Los pacientes con afectación esofágica normalmente presentan odinofagia o disfagia que no responden en una semana al tratamiento empírico antifúngico con un azol para una presunta esofagitis por Candida. Para confirmar el diagnóstico se precisa una endoscopia con biopsia [62]. El CMV usualmente ocasiona úlceras por debajo del esfínter esofágico, pero puede ocasionar esofagitis difusa, ulceraciones altas, gastritis, úlceras gástricas, duodenitis, úlceras en duodeno y enteritis [63]. Para confirmar el diagnóstico de enfermedad gastrointestinal por CMV se debe realizar una biopsia de la mucosa que demuestre evidencia de inflamación y cuerpos de inclusión del CMV.
El CMV en el tracto gastrointestinal bajo afecta a menudo al colon (67% en 1 serie), [64] pero también puede ocasionar perforaciones en el ileo y úlceras rectales 65,66]. El diagnóstico se suele realizar por biopsia colonoscópica cuando los estudios de las heces no demuestran la causa de la diarrea. El CMV causa un espectro de enfermedades que van desde una colilis poco aparente a úlcera profundas, pero el hallázgo más común suele ser una colitis moderada. La diarrea usualmente se acompaña de fibre baja y dolor abdominal (67). Ocasionalmente se encuentran rebrotes (68). La diarrea es común, pero no siempre está presente o puede ser esporádica. El diagnóstico debe hacerse por biopsia, aún cuando la mucosa parezca normal en la endoscopia.

Tratamiento

El tratamiento de la enfermedad por CMV en el tracto gastrointestinal es similar al empleado para la enfermedad de la retina, con algunas excepciones notables. La mayoría de los médicos usan una terapia de inducción durante 3 a 6 semanas (frente a las 2 semanas para la retinitis). Un informe prelininar sugería que algunos pacientes se pueden beneficiar con 14 días de tratamiento [69]. Los datos más recientes indican que los cuerpos de inclusión del CMV desaparecen después de 3 semanas y la completa normalidad aparece después de 6 semanas de terapia (70).
Algunos datos apoyan el uso de ganciclovir frente al foscarnet en la colitis por CMV, [64,69,71,72], pero el último puede usarse inicialmente [73] o cuando la terapia con ganciclovir ha fallado [74]. Las drogas pueden combinarse después del fracaso de cualquiera de ellas [75]. En estudios previos [64,71] el tiempo medio de recidiva de enfermedad gastrointestinal por CMV después del tratamiento de inducción era de 9 semanas (frente a las aproximadamente 3 semanas para la retinitis sin tratamiento de mantenimiento), aunque en algunos pacientes era tan largo como de 1 año. No hay un acuerdo unánime sobre el uso de terapia de mantenimiento en la enfermedad gastrointestinal por CMV. La retina debe supervisarse estrechamente, y la terapia de mantenimiento siguiendo a la reinducción sólo se debe considerar si hay un rebrote de la enfermedad gastrointestinal por CMV. No conocemos la existencia de datos disponibles para el uso de cidofovir en la enfermedad gastrointestinal por CMV.

Recomendaciones

  • La terapia de inducción con ganciclovir IV o foscarnet IV para la enfermedad sintomática por CMV del tracto gastrointestinal debe darse durante 3 a 6 semanas dependiendo de las circunstancias clínicas (B I).
  • La terapia de mantenimiento se debe considerar, particularmente después de la reinducción por una recaída. El papel de ganciclovir oral tiene todavía que establecerse, pero puede ser una opción razonable (C III).
  • La terapia de combinación de ganciclovir IV y de foscarnet IV pueden ser efectiva cuando la monoterapia ha fallado (B III).
  • A los pacientes con enfermedad gastrointestinal por CMV se les debe realizar un examen oftalmológico periódico para descartar retinitis por CMV (A III).



Enfermedad neurológica por CMV

Con el SIDA se han asociado dos síndromes neurológicos por CMV principales: La polirradiculopatia por CMV y la ventriculoencefalitis por CMV [76]. El primero se caracteriza por retención urinaria y debilidad progresiva bilateral de las piernas [77]. Los síntomas pueden progresar rápidamente durante varias semanas apareciendo incapacidad de control del esfinter rectal y paraplejía flácida. También puede acontecer una mielopatía espástica y parestesias sacras. Los hallazgos en líquido cefalorraquídeo son inusuales en una infección viral, evidenciandose niveles altos de proteínas y bajos de glucosa, y pleocitosis en la que el 50% o más de las células son leucocitos polimorfonucleares. [78,79]. Es posible el aislamiento en cultivos celulares del CMV en el líquido cefalorraquídeo, pero el antígeno del CMV y los ensayos de ADN son medios más sensibles.
Usualmente la ventriculoencefalitis aparece en otra escena diagnóstica de la enfermedad por CMV [80-82]. Típicamente, los pacientes presentan letargo, confusión, y fiebre. Nistagmus, ataxia, y parálisis unilateral o bilateral de los nervios craneales son las señales neurologicas más características. El análisis del líquido cefalorraquídeo muestra pocas células blancas sanguineas, niveles normales de glucosa y concentraciones inconstantes de proteínas, pero el ADN del CMV se puede detectar en el líquido cefalorraquídeo por un ensayo de reacción en cadena de la polimerasa [83,84].

Tratamiento

Se ha usado la terapia con ganciclovir IV, foscarnet IV, o la combinación de las 2 drogas, en pacientes con enfermedad neurológica por CMV. El inicio rápido de la terapia es esencial para una respuesta clínica óptima, pero no hay ninguna evidencia de que el tratamiento con ganciclovir o foscarnet en la enfermedad neurológica por CMV aumente la supervivencia [85]. No conocemos datos del uso de cidofovir en este proceso. Muchos pacientes que presentan enfermedad neurológica por CMV han recibido previamente terapia para el CMV antes del diagnóstico de la enfermedad neurológica y pueden tener CMV resistentes a las drogas [86-88]. Algunos expertos recomiendan el tratamiento con una combinación de ganciclovir y foscarnet, pero no hay ningún dato a favor en los ensayos clínicos. En muchos casos, el tratamiento se comienza después de que ha ocurrido un daño irreversible. De este modo, debe ponerse énfasis en mantener un índice alto de sospecha para diagnosticar pronto la enfermedad neurológica por CMV.

Recomendaciones

  • Debe mantenerse un alto índice de sospecha de la enfermedad neurológica por CMV y la terapia debe comenzarse lo más pronto posible (B III).
  • Se recomienda la terapia con ganciclovir IV o foscarnet IV o una combinación de las 2 drogas (B III); la terapia de combinación debe considerarse para los pacientes que han recibido terapia anti-CMV anterior (A III).
  • A los pacientes con enfermedad neurológica por CMV se les debe realizar un examen oftalmológico periódico para descartar retinitis por CMV (A III).



Enfermedad pulmonar por CMV

Debido a la alta incidencia de infección anterior por CMV, diseminación viral asintomática, y la presencia frecuente de otro patógenos pulmonares, la neumonía por CMV en pacientes con infección VIH es definitivamente difícil de diagnosticar [89]. El aislamiento del CMV del líquido de un lavado broncoalveolar o del tejido pulmonar no diferencia la infección asintomatica de la verdadera neumonitis [90-98]. El CMV puede aislarse de secreciones pulmonares o tejido del pulmón en aproximadamente 50% de pacientes infectados por el VIH a los que se les realizan broncoscopias. No hay ningún hallazgo clínico específico de la neumonitis por CMV [90-93,98]. La incidencia de neumonitis por CMV es de aproximadamente del 3% al 4% en pacientes a los que se les ha realizado broncoscopia diagnóstica para la evaluación de un infiltrado pulmonar de origen desconocido. [98,99]. Es controvertido si deben estar ausentes otros patógenos pulmonares antes de realizar un diagnóstico de neumonitis por CMV. En 17 pacientes en los que la biopsia pulmonar demostró una neumonitis por CVM, no se encontraron diferencias clínicas, radiológicas o histológicas evidentes entre los que tenían al CMV como único patógeno y los que tenían CMV y otros patógenos pulmonares (98). En otro estudio de pacientes con diagnóstico histológico de neumonitis por CMV, el análisis clínico no era diferente cuando el CMV se encontraba como único patógeno pulmonar o como copatógeno con Pneumocystis carinii. [90]. El criterio diagnóstico mínimo para establecer un diagnóstico de neumonitis por CMV debe incluir la presencia de infiltrados pulmonares en una placa de tórax; detección de CMV en un cultivo viral, antígeno o ácidos nucleícos en un estudio de secreciones pulmonares o tejido del pulmón; la presencia de inclusiones intracelulares características en tejido pulmonar o macrófagos broncoalveolares; y la ausencia de otros patógenos pulmonares (o la confianza de que dichos patógenos se han tratado efectivamente).

Tratamiento

Debe usarse un tratamiento de inducción con dosis estándar de ganciclovir IV o foscarnet IV para la infección pulmonar por CMV. No se ha establecido la duración de la terapia pero probablemente debe ser por lo menos de 21 días. La respuesta para ganciclovir o foscarnet ha sido del 60% al 70%. [98,100,101]. Los datos disponibles no apoyan el uso concomitante de inmunoglobulinas a dosis altas. Se ha informado la recidica de la neumonía o el desarrollo de la afectación de otros órganos después de la terapia de inducción, pero el conocimiento actual y los datos disponibles no permite apoyar el mantenimiento de la terapia supresora para la neumonitis por CMV. En ausencia de retinitis u otra enfermedad por CMV activa, los pacientes deben controlarse para evidenciar la recaída. Si el paciente tiene neumonitis por CMV recurrente, se recomienda terapia de reinducción seguida por terapia supresora a largo plazo. No hay datos disponibles hasta la fecha de la eficacia del uso del ganciclovir oral para a supresión en la neumonitis por CMV.

Recomendaciones

  • El CMV solo debe considerarse como la causa de neumonitis en un paciente infectado por el VIH cuando se encuentran los criterios de diagnóstico presentados antes, y se recomienda el tratamiento (B III).
  • Debe considerarse la terapia para la neumonitis por CMV en un paciente con coinfección con otro(s) patógeno(s) pulmonar que no responde a la terapia contra el copatógeno(s) (B III).
  • Para los pacientes con neumonitis por CMV se recomienda terapia con ganciclovir IV o foscarnet IV durante por lo menos 21 días (B III).
  • No se recomienda la terapia supresora a largo plazo después del tratamiento de la neumonitis por CMV a menos que haya una recaída documentada o evidencia de enfermedad de otro órgano extrapulmonar (D III).



Otras enfermedades por CMV

Los hallazgos de estudios de autopsias indican que la infección por CMV puede ocurrir a menudo en diferentes órganos, como las glándulas suprarrenales, hígado, tracto biliar, y páncreas y que no se asocian con enfermedad clínica evidente antes de la muerte. [102-106]. Por ejemplo, en la autopsia el CMV se descubre a menudo en las glándulas suprarrenales. La adrenalitis por CMV es causa de mortalidad en moledos de infección por CMV en el ratón, y puede haber una respuesta inadecuada en las pruebas de estímulación con corticotropina en pacientes con viremia por CMV [107]. El índice de mortalidad aumenta en pacientes con altas cargas de CMV en sangre. [108, 109]

Tratamiento

Los pacientes con signos constitucionales, como fiebre, malestar, y pérdida de peso deben examinarse completamente en busca de infecciones oportunistas y tumores algunos de los cuales son potencialmente tratables. La utilidad de tratar la viremia por CVM en estas circunstancias no está apoyada por datos de ensayos clínicos, pero en ausencia de otras causas de los síntomas constitucionales persistentes muchos médicos elegirán tratar la viremia por CMV y monitorizar a los pacientes para evidenciar una respuesta clínica. Cuando están indicadas las drogas para eliminar el virus de la sangre se prefieren el ganciclovir o el foscarnet al cidofovir [110]. Se usa generalmente una inducción durante 2 o 3 semanas y la necesidad de terapia continuada se determina empíricamente.

Recomendación

  • La viremia por CMV puede con implicación subclinical de otros sistemas orgánicos. En el paciente sintomático con viremia por CMV sin otro patogenos tratables identificados después de una evaluación completa, puede garantizarse un ensayo terapéutico de ganciclovir o de foscarnet (C III).

Retinitis por CMV en pacientes que responden a la terapia antirretroviral potente

La disponibilidad reciente de potentes regímenes de combinación de antirretrovirales para el VIH pueden estar cambiando la incidencia, presentación clínica, y curso de la enfermedad por CMV, al menos temporalmente. Algunos grandes centros de cuidados de pacientes VIH y los oftalmólogos asociados han observado recientemente una disminución en el número de casos nuevos de retinitis por CMV [111]. Además, la enfermedad por CMV se ha diagnosticado en algunos pacientes infectados por el VIH con recuentos de células CD4+ más altos que los informados previamente, incluyéndo algunos con más de 0,20 x 109/L, poco después de que empezaran regímenes antirretrovirales. Un número creciente de informes anecdóticos documentan la estabilización de una retinitis inactiva por CMV entre los pacientes que interrumpieron la terapia anti-CMV de mantenimiento después de empezar el tratamiento antirretroviral de combinación potente (1-4). Sin embargo, el período de seguimiento ha sido corto (solo de algunos meses. Aunque estos informes pudieran representar un determinado prejuicio, sugieren que en pacientes seleccionados la terapia anti-CMV podría interrumpirse por un periodo de tiempo indeterminado. Sin embargo, no se han determinado ni las implicaciones a largo plazo en la morbilidad y mortalidad, ni la identificación precisa de los pacientes que sean los mejores candidatos a la interrupción de la terapia. Se necesitan estudios controlados para responder a estos problemas.

Recomendaciones

  • Todos los pacientes infectados por el VIH y con enfermedad por CMV deben recibir cuando la toleren terapia de de combinación antirretroviral potente según se recomienda en las pautas [112] (A I).
  • Por lo general, debe aconsejarse a los pacientes en quienes se ha diagnosticado enfermedad por CMV que continúen su terapia de mantenimiento anti-CMV como se les indicó porque el efecto de terapia antirretroviral potente en el curso de la enfermedad por CMV todavía se entiende pobremente (B III).

Conclusiones
Los desafíos presentados por las personas con infección VIH y enfermedad por CMV requieren cuidados y la coordinación entre médicos de salud primaria y especialistas (eg, oftalmólogo, especialista en enfermedades infecciosas, gastroenterólogo y neurólogo) para manejar la enfermedad apropiadamente. La selección de la terapia antiviral debe hacerse con el conocimiento de las ventajas y las limitaciones de cada acercamiento. Deben individualizarse las decisiones del tratamiento dependiendo de las circunstancias específicas de cada paciente. La efectividad de la terapia antirretroviral potente para la infección VIH no debe tranquilizar a la comunidad médica con la percepción de que la enfermedad orgánica por CMV desaparecerá. Aunque la incidencia de retinitis por CMV parece estar disminuyendo, los pacientes pueden desarrollar enfermedad por CMV antes de comenzar la terapia antirretroviral o antes de que se logre su completo beneficio. Además, la enfermedad por CMV puede desarrollarse o puede recidivar en pacientes en quienes la terapia antirretroviral ha fallado. Así, las terapias antirretrovirales potentes pueden sólo retardar la aparición de la enfermedad por CMV en un órgano hasta que el VIH se haga resistente a los más nuevos tratamientos de combinación. La atención a los rasgos epidemiológicos de la enfermedad por CMV y la evaluación vigilante y cuidado de los individuos en riesgo son de la mayor importancia.  

for the International AIDS Society-USA
Richard J. Whitley, MD; Mark A. Jacobson, MD; Dorothy N. Friedberg, MD, PhD; Gary N. Holland, MD; Douglas A. Jabs, MD;
Douglas T. Dieterich, MD; W. David Hardy, MD; Michael A. Polis, MD, MPH; Thomas A. Deutsch, MD; Judith Feinberg, MD;
Stephen A. Spector, MD; Sharon Walmsley, MD, FRCPC; W. Lawrence Drew, MD, PhD; William G. Powderly, MD; Paul D. Griffiths, MD; Constance A. Benson, MD; Harold A. Kessler, MD;
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© VIH y  SIDA, 1.998