Página inicial Contenido Manifestaciones clínicas Infecciones oportunistasAntirretrovirales Correo

VIH y SIDA

VIH y SIDA

. Infección por Cytomegalovirus

Revisión, junio 1.999 


El Cytomegalovirus

El Cytomegalovirus (CMV) es un virus miembro de la familia de los herpes que infecta y produce enfermedad en humanos. Todos los herpesvirus son partículas grandes compuestas por envoltura externa, nucleocápside y un core que contiene proteínas y el genoma viral (ADN). Otros virus de esta familia son los Herpesvirus humanos 1, 2, 6, 7 y 8, el virus de la varicela-zoster y el virus de Epstein-Barr. Todos ellos inducen una infección latente de por vida en sus huéspedes y tienen capacidad para transformar células, bien de sus huéspedes o de otros diferentes.

Situación en España

Dentro del contexto del SIDA y como enfermedad indicativa de éste, la enfermedad por CMV ha supuesto el 1,5% de todos los casos declarados en 1.998 (hasta septiembre) mientras que la retinitis por CMV supuso el 1,3%. De los 25.134 casos de SIDA declarados entre enero de 1.994 y junio de 1.998, 559 (2,2%) presentaban enfermedad por CMV y 439 (1,7%) retinitis por CMV.

Puede encontrar más información sobre el CMV en Recomendaciones del AIS-EEUU. Enfermedad por CMV

Consideraciones epidemiológicas 

Los virus de la familia de los herpes son frágiles y no sobreviven mucho tiempo en el medio ambiente de modo que su transmisión precisa de la inoculación, del material que lo contiene, directamente desde la persona infectada a la persona que es susceptible (no infectada anteriormente).

Los sitios más susceptibles son las mucosas de la boca, ojos, genitales, ano y vías respiratorias. La infección se adquiere sobre todo por contacto íntimo. El contacto directo con las lesiones, las relaciones sexuales y el contacto orogenital transmiten el CMV; también son posibles la transmisión materno-fetal, por transfusiones sanguíneas y por transplantes de órganos. Las fuentes potenciales de transmisión sexual del CMV son el cuello del útero y el semen; la primera de ellas es además fuente potencial de transmisión perinatal al recién nacido
La probabilidad de transmisión depende de la cantidad de virus eliminados que, por lo general, es mucho más alta en las infecciones sintomáticas que en las asintomáticas.
La prevalencia de anticuerpos frente al CMV demuestra que la infección está difundida de un modo muy amplio ya que, según zonas geográficas, entre el 40% y el 100% de los adultos presentan anticuerpos.

Manifestaciones clínicas 

Incluso en el paciente inmunodeficiente la infección por CMV es con frecuencia asintomática y un cuadro de mononucleosis febril puede ser la presentación clínica más frecuente en los pacientes infectados por VIH.

El CMV puede ocasionar neumonía, hepatitis, úlceras gastrointestinales, retinitis, encefalopatía, alteraciones endocrinas. El grado de morbilidad y la extensión del proceso suelen estar determinados por el grado de supresión de los linfocitos CD4.

La neumonía intersticial es una de las manifestaciones más frecuentes de la infección por CMV en el paciente inmunodeficiente: Existen molestias respiratorias de días de evolución, tos no productiva, fiebre y disnea. Con frecuencia se asocia con la neumonía por Pneumocystis carinii por lo que no siempre queda muy claro el papel desempeñado por el CMV.

La retinitis por CMV es una manifestación de severa inmunosupresión. probablemente es la infección oftalmológica oportunista más frecuente en los pacientes VIH+, sobre todo en homosexuales. En cerca de la mitad de los casos existe afectación de los dos ojos; los síntomas son molestias inespecíficas como visión borrosa, escotomas y disminución de la agudeza visual. Sin el tratamiento adecuado la alteración es progresiva e irreversible hacia la ceguera. La coriorretinitis por CMV es un hallazgo importante en la infección congénita.

Un porcentaje variable de pacientes con SIDA desarrolla síntomas y signos neurológicos muchos de los cuales, como la encefalitis subaguda y mielitis, se han atribuido al CMV. Sin embargo, la frecuente asociación de CMV y VIH en las lesiones hacen pensar que se deben más al VIH y muchos se encuadran dentro del 'síndrome de demencia por SIDA'

Las lesiones del tracto gastrointestinal son variables; suele predominar la colitis por CMV que se asocia a una diarrea explosiva. Pero también se han descrito esofagitis por CMV, úlceras y procesos pseudomembranosos como causa de hemorragia intestinal, perforación y gangrena. Más raras son la pancreatitis y colecistitis. La hepatitis por CMV es por lo general más bioquímica que clínica. Se han descrito casos de prostatitis e insuficiencia suprarrenal.

Profilaxis

Prevención de la exposición

Las personas seropositivas que pertenecen a grupos en los que se estima que existe una baja prevalencia de presentación de anticuerpos frente al CMV se les debe realizar la detección de anticuerpos frente a CMV. Estos grupos incluyen pacientes que no han tenido contactos homosexuales masculinos ni utilizan drogas parenterales.

Se debe aconsejar a los pacientes infectados por el VIH que, dado que el CMV puede estar en el semen, secreciones cervicales y saliva, deben utilizar siempre condones de látex en sus contactos sexuales para reducir el riesgo de transmisión del CMV u otros patógenos que se transmiten por vía sexual.

Se debe informar a los pacientes seropositivos que tienen hijos o familiares en guarderías o centros para cuidados de pequeños que tienen un riesgo aumentado de adquirir una infección por CMV. Del mismo modo los padres o familiares de los niños infectados por el VIH deben saber que el riesgo de infección por CMV es mayor en estos centros. El riesgo puede disminuirse con buenas practicas de higiene, especialmente con el lavado de las manos.

Los pacientes seropositivos que no tienen anticuerpos frente al CMV y precisan una transfusión de sangre en una situación de no emergencia deben recibir sangre o productos sanguíneos libres de anticuerpos frente al CMV.

Prevención de la enfermedad

La profilaxis con ganciclovir oral se puede considerar para los adultos o adolescentes seropositivos que no tienen anticuerpos frente al CMV y cuyo recuento de CD4+ es menor de 50 células/ml. En la toma de decisiones individuales deben sospesarse los efectos tóxicos del ganciclovir, especialmente la anemia y neutropenia, la posibilidad de desarrollar resistencias, el coste de la profilaxis y la falta de un claro beneficio en la supervivencia.

Ni aciclovir ni valaciclovir deben utilizarse en la profilaxis de la infección por CMV, el primero porque no es eficaz y el segundo por que se ha observado una tendencia inexplicada a un aumento de la mortalidad en las personas con SIDA a las que se les ha administrado.

El método más importante para prevenir la enfermedad severa por CMV es el reconocimiento precoz de las manifestaciones de la enfermedad. Para ello es importante que el paciente seropositivo sea alertado de consultar a su médico cuando presenta molestias oculares y de controlar su agudeza visual mediante sencillas practicas como la lectura de los periódicos, que pueden detectar la presencia de una retinitis por CMV. Igualmente se puede recomendar el examen periódico por parte de un oftalmólogo, en especial en los pacientes con menos de 50 CD4+.

Prevención de la recurrencia

La enfermedad por CMV no se cura con los agentes antivirales que disponemos en la actualidad (ganciclovir, foscarnet, cidofovir) por lo que después de la terapia de inducción se recomienda mantener una tratamiento de mantenimiento durante toda la vida. Los regímenes que se consideran adecuados para esta supresión crónica incluyen la administración de ganciclovir oral o parenteral, combinación de ganciclovir y foscarnet, cidofovir parenteral y en caso de la retinitis exclusivamente el implante intraocular de ganciclovir, que sin embargo no proporciona protección contra la retinitis contralateral ni contra la enfermedad de otros órganos. En la terapia crónica de mantenimiento se debe tener en cuenta el estado virológico del paciente y su respuesta a la terapia antirretroviral.

Interrupción de la profilaxis secundaria (terapia de mantenimiento crónica)
Varios estudios han constatado que en pacientes con tratamiento HAART, que han aumentado sus linfocitos CD4+ a más de 100-150 células/ml y que han mantenido la supresión de su carga viral, tras 30-90 semanas de abandono de la profilaxis anti-CMV continúan libres de enfermedad (tiempo que no era superior a las 6-8 semanas antes de la introducción de la terapia antirretroviral potente)

Se puede considerar la interrupción de la profilaxis en pacientes que mantienen durante al menos 3-6 meses un aumento de CD4+ por encima de las 100-150 células/ml. La decisión se debe tomar conjuntamente con el oftalmólogo y además del aumento sostenido de los CD4 se tiene que tener en cuenta la situación de la lesión retinal, la visión del otro ojo y la facilidad de acceder a un control oftalmológico periódico.

La profilaxis no se debe discontinuar en pacientes con enfermedad extraocular por CMV.

Reinicio de la profilaxis secundaria
En lo que respecta a la reintroducción de la profilaxis, no hay datos suficientes para poder elaborar unas recomendaciones específicas; mientras tanto, parece razonable reiniciar la profilaxis cuando el recuento de CD4 ha disminuido a < 50-100 células/ml.

Situaciones especiales

Niños
Algunos expertos recomiendan que a todos los niños seropositivos al nacer se les realice un cultivo de CMV en orina, que se podría posponer a una primera visita postnatal, con el fin de identificar la infección congénita por CMV. A partir del año de edad se recomienda la realización anual de detección de anticuerpos para todos los niños seropositivos que inicialmente fuesen negativos (a los anticuerpos y/o al cultivo) con el fin de detectar la seroconversión y poder identificar precozmente la afectación retinal; del mismo modo se recomienda un examen oftalmológico cada 4-6 meses con el mismo fin. A los niños más mayores se les debe alertar sobre la presentación de posibles molestias oculares.
El ganciclovir oral puede reducir la extensión de la afectación en niños infectados por el CMV y se debe considerar como profilaxis primaria en todos los niños con recuentos de CD4+ por debajo de las 50 células/ml. Sin embargo en niños no existen datos suficientes para poder aconsejar una interrupción de la profilaxis secundaria (terapia crónica de mantenimiento) aun en caso de aumento sostenido del recuento de CD4 como consecuencia del tratamiento HAART.

Embarazo
No se recomienda el uso de ganciclovir en la profilaxis primaria de la infección por CMV en las gestantes seropositivas. En caso de quedarse embarazada mientras se está administrando profilaxis primaria con ganciclovir se recomienda el cese del tratamiento.
Dado que la recurrencia de la enfermedad por CMV en el embarazo compromete muy seriamente la salud de la madre se recomienda que se utilice profilaxis para prevenir la recurrencia si bien los antivirales a utilizar se deben individualizar en cada situación concreta tras la consulta con expertos.

Tratamiento 

Los fármacos que se utilizan en la profilaxis y tratamiento de la infección por CMV incluyen ganciclovir y cidofovir (antivíricos análogos de los nucleósidos) y foscarnet (antivírico análogo de los pirofosfatos). El aciclovir no es útil para prevenir la infección por CMV. Tampoco se recomienda valaciclovir ya que en algunas series se ha encontrado un aumento de la mortalidad.

Dado que el contacto sexual es fundamental en la transmisión de la infección por CMV se deben usar preservativos para prevenir, además de la transmisión del VIH y del CMV, otras enfermedades de transmisión sexual. Cuando el paciente VIH+ no tiene anticuerpos frente al CMV y debe recibir sangre o hemoderivados éstos deben estar libres del virus y ser negativos para sus anticuerpos. Las medidas de higiene habituales, como el lavado de manos, son útiles para evitar la diseminación del CMV.

El método más importante por prevenir enfermedad de CMV severa es el reconocimiento de las manifestaciones tempranas de la enfermedad, especialmente de la retinitis. El paciente debe sospecharlo cuando tenga molestias oculares y recurrir a su oftalmólogo periódicamente para someterse a revisión, especialmente cuando el recuento de CD4 es inferior a 100/mm3.

Ganciclovir: Se utiliza a dosis de 5 mg/kg. en infusión intravenosa constante de 1 hora de duración cada 12 horas durante 14-21 días. Para evitar recidivas, tras el tratamiento, se aconseja mantener una dosis de 5 mg/kg./día. Para hacer más cómoda su administración puede ser aconsejable la inserción de un catéter permanente en vías venosas centrales ya que la terapia de mantenimiento puede ser indefinida. Entre sus efectos tóxicos el principal es la neutropenia (40%); niveles de neutrófilos por debajo de 500/mm3 obligan a suspender el tratamiento; se aconseja administrar estimuladores medulares como G-CSF o GM-CSF. Existe contraindicación en el embarazo, la lactancia y la alergia al medicamento o al aciclovir. Se han descrito cepas de CMV resistentes y resistencia cruzada con el aciclovir. 'In vitro' presenta antagonismo con AZT y se potencia la toxicidad medular. La administración oral (1 g/8 h) se ha utilizado para profilaxis primaria. En las retinitis se ha empleado la administración intravítrea a dosis de 0,2 mg/semana.

Se ha desarrollado una presentación para implante intraocular de ganciclovir (6 mg), que requiere cirugía con anestesia local y cuya duración aún no está bien establecida, aunque se estima superior a los seis meses. Se han descrito casos de endoftalmitis y desprendimiento de retina; más leves han sido molestias oculares y reducción de la visión que suele remitir en unas semanas. Los estudios se han realizado en sujetos que tenían sólo un ojo afectado; la progresión de la retinitis fue más rápida en los pacientes del grupo control que recibían ganciclovir intravenoso.

Foscarnet: Se ha utilizado para retrasar la evolución de la retinitis por CMV y el tratamiento de la colitis por CMV a dosis de inducción de 120-240 mg/kg./día intravenoso en 2-3 dosis y como mantenimiento a la mitad de dosis en una sola administración. Plantea problemas de toxicidad renal, la deshidratación y la deplección de sodio frecuentes, que pueden llevar al fallo renal. En general se tolera peor que el ganciclovir con el que tiene una acción sinérgica.

Cidofovir: Presenta una actividad unas 10 veces superior a la de ganciclovir frente a CMV. Se administra como los anteriores a dosis de inducción de 5 mg/kg. durante 7-14 días por vía intravenosa. Su principal efecto tóxico es la insuficiencia renal dosisdependiente reversible.

Los antivirales nombrados son útiles para retrasar la evolución de algunas de las manifestaciones de la infección por este virus, en especial la retinitis, pero no curan la infección por CMV. Por ello, y debido a la casi inevitable recidiva en caso de suspensión del tratamiento, la retinitis por CMV ha requerido tradicionalmente que la profilaxis se mantuviera de por vida a menos que las reacciones adversas obligaran a suspenderla.

Al igual que en otras infecciones oportunistas en el SIDA no existe un acuerdo unánime sobre cual es el momento oportuno del inicio de la profilaxis primaria. En los pacientes VIH+ debe realizarse un seguimiento serológico de los anticuerpos frente a CMV; por lo general se admite que pueden ser indicativas del inicio de la profilaxis el recuento de CD4 por debajo de los 50-100/mm3. La FDA ha aprobado el ganciclovir oral para la profilaxis primaria.

Terapia Local (intravítrea) de la retinitis por CMV
No se ha aclarado totalmente si la supervivencia o la calidad de vida es superior con tratamiento local o sistémico. En este estado de conocimientos la terapia intravítrea (introducción de la medicación dentro del globo ocular - a través de la 'pars plana' para penetrar hasta el vítreo - mediante una aguja, un instrumento quirúrgico o un implante) podría estar indicada cuando existe intolerancia a los fármacos intravenosos, el paciente no cumple los regímenes de mantenimiento orales o se opone a la vía parenteral, o como ayuda al resto de las vías cuando la retinitis amenaza la visión y estaría contraindicada cuando existen infecciones oculares, plaquetopenia (menos de 25.000 plaquetas/mm3) o cuando no se pueden ver, por la existencia de opacidades, la mácula o la arteria central de la retina.
Los implantes intraoculares, con liberación mantenida o retardada del fármaco, se fijan a la esclerótica con sutura, quedan por detrás del cristalino y liberan el medicamento al espacio vítreo a través de una membrana de alcohol polivinílico. Estos implantes deben reemplazarse cada 6-8 meses.
En algunos estudios clínicos que han comparado el ganciclovir por vía sistémica y con implante se han observado retrasos del tiempo medio de evolución superiores con el implante; sin embargo la afectación ocular contralateral y la afectación de otros órganos (pulmón, hígado,...) por el CVM han sido más frecuentes con esta administración. Además de alcanzarse altas concentraciones intravítreas el implante permite al paciente ahorrarse los riesgos y molestias de los catéteres intravasculares permanentes y no presenta los problemas tóxicos de la terapia parenteral. En contraposición parece que se producen más lesiones de la retina (desprendimientos y desgarros) y por lo general la agudeza visual disminuye durante algunos días o semanas. Otros efectos indeseables se citan en otra parte de este documento.

NB: Los fármacos son de uso exclusivo hospitalario. No todas las presentaciones de ganciclovir están comercializadas en España. Es posible su adquisición a través del servicio de medicamentos extranjeros.

Suspensión de la terapia anti-CMV en pacientes con retinitis y tratamiento HAART.

(vea también Profilaxis de las infecciones oportunistas con la terapia antirretroviral sumamente activa)

Los fármacos existentes indicados para el tratamiento y profilaxis de las infecciones por CMV son útiles para retrasar la evolución de algunas de las manifestaciones de la infección por este virus, en especial la retinitis, pero no curan la infección por CMV. Por ello, y debido a la casi inevitable recidiva en caso de suspensión del tratamiento, la retinitis por CMV ha requerido tradicionalmente que la profilaxis se mantuviera de por vida a menos que las reacciones adversas obligaran a suspenderlo.

Como resultado de los tratamientos anti-CMV de la retinitis se han documentado efectos negativos en la calidad de vida de los pacientes muchos de ellos asociados con los efectos adversos de los medicamentos y su forma de administración (catéteres permanentes). El desarrollo del implante intraocular de ganciclovir ha mejorado el control de la retinitis, pero los implantes han de reemplazarse cada 6-8 meses, y el procedimiento quirúrgico está asociado con algunos riesgos como endoftalmitis, hemorragias subconjuntivales, lesiones de retina (desgarro, desprendimiento), cataratas, astigmatismo temporal, dolor y pérdida transitoria de la visión (si existe oclusión de la arteria central de la retina).

Como en otras áreas de la infección por VIH, la terapia de combinación de al menos 3 antirretrovirales parece que también está incidiendo en el tratamiento de la retinitis por CMV; así, varios estudios han documentado el control de la retinitis por CMV mediante el uso de agresivas terapias antirretrovirales y el control sostenido de la retinitis una vez interrumpida la terapia antirretroviral en pacientes con una recuperación significativa de su estado inmunológico. Igualmente se han descrito casos de presencia de lesiones parecidas a las resultantes por una retinitis por CMV controlada, en pacientes que nunca han recibido terapia anti-CMV pero si HAART. Dado que el riesgo de desarrollar una enfermedad asociada con el CMV se triplica por cada log10 de aumento en la carga viral de VIH, podría parecer razonable que los pacientes con niveles altos de células CD4 y cargas virales indetectables podrían ser candidatos para una suspensión de la terapia anti-CMV.
Dado que el aumento de células CD4 registrado tras la aparición de las terapias combinadas es sobre todo un aumento de células "memoria" y no un aumento de células "naive", se desconoce hasta qué punto estas nuevas células CD4 pueden proteger adecuadamente contra el CMV. Además se debería tener en cuenta que un paciente con retinitis por CMV sin experiencia previa en el tratamiento con antirretrovirales puede responder de manera muy diferente a como lo puede hacer un paciente que sí haya tenido experiencia con estos fármacos.

En este estado de acontecimientos algunos investigadores se están preguntando si todos los pacientes diagnosticados con retinitis por CMV deben tratarse con terapia anti-CMV, o si la terapia anti-CMV podría interrumpirse en aquellos pacientes que tengan controlada la retinitis.
Se puede considerar la interrupción de la profilaxis en pacientes que mantienen durante al menos 3-6 meses un aumento de CD4+ por encima de las 100-150 células/
ml. La decisión se debe tomar conjuntamente con el oftalmólogo y además del aumento sostenido de los CD4 se tiene que tener en cuenta la situación de la lesión retinal, la visión del otro ojo y la facilidad de acceder a un control oftalmológico periódico.
En una reciente revisión los especialistas del Hospital General de San Francisco recomiendan que los siguientes factores se deberían tener en cuenta a la hora de decidir cómo tratar a los pacientes con retinitis por CMV:

Generalmente la retinitis por CMV se desarrolla lentamente.
En los pacientes con retinitis periférica recién diagnosticada el riesgo de pérdida de visión a corto plazo es bajo, por lo que podría ser razonable evaluar el impacto de la terapia anti-VIH antes de iniciar una terapia anti-CMV.
En cambio, en los pacientes cuya retinitis se localice cerca de la mácula o del nervio óptico la terapia anti-CMV debería ser irrenunciable.

La suspensión de la terapia anti-CMV sólo debería considerarse en pacientes con retinitis inactiva y cuyo recuento de células CD4 haya aumentado significativamente tras la administración de la terapia combinada anti-VIH.

Los pacientes deberían someterse mensualmente a exámenes funduscópicos dilatados sea cual sea la terapia elegida.
Es recomendable realizar mensualmente fotografías de la retina. El examen de estas fotografías es posiblemente un modo sensible para detectar la evolución de la enfermedad. Esta practica puede poner de manifiesto "retinitis oculta" en la que las lesiones por el CMV pueden parecer inactivas en un examen clínico, pero cuya evolución se podría poner de manifiesto mediante el estudio de las fotografías de retina practicadas en meses anteriores.

Las recomendaciones sobre profilaxis se han actualizado siguiendo los criterios publicados en Mayo de 1.999 por el borrador de los MMWR Recommendations and Reports CDC "1999 Pautas del USPHS/IDSA para la Prevención de Infecciones Oportunistas en Personas Infectadas por el Virus de la Immunodeficiencia Humana".

© VIH y  SIDA, 1.996 - 1.999