VIH y SIDA

Revisión, abril 1.999 

Amprenavir (nombre comercial Agenerase), conocido también como 141W94 o VX-478 (Glaxo Wellcome, desarrollado por Vertex), es un inhibidor de la proteasa (IP) aprobado por la FDA en abril de 1.999 para su uso en combinación con otros antirretrovirales en adultos y niños mayores de 4 años infectados por el VIH-1.
Similar al nelfinavir, basicamente es una adaptación molecular del saquinavir para mejorar su biodisponibilidad. Su aprobación se ha realizado después de diferentes ensayos clínicos en combinación con otros antirretrovirales. In vitro tiene actividad sinergica con AZT, abacavir, ddI y saquinavir y aditiva con indinavir, ritonavir y nelfinacir. Se elimina como metabolitos en heces y orina.
Se considera similar a los otros IP, que a veces se les denomina de primera generación, en cuanto a potencia aunque puede presentar la ventaja adicional de administrarse en dos dosis diarias. Con esta pauta de administración los resultados obtenidos en monoterapia a las 4 semanas demuestran un descenso medio de 1,95 log10 la carga viral basal y un aumento superior a los 100 linfocitos CD4+, sin encontrarse ninguna resistencia genotípica consistente. Sin embargo se ha observado el fallo de la monoterapia, rebote de la carga viral, a los 3 meses en alguno de los participantes en el estudio (cerca de un 20%, 9/46) por lo que su uso como monoterapia no es aconsejable por la rápida emergencia de resistencias (ACTG 347).
La comparación de la combinación de amprenavir (APV) +AZT/3TC frente a la de AZT/3TC en 173 pacientes demostró que a las 16 semanas el 88% de los pacientes tenían menos de 400 copias/ml de carga viral ARN del VIH-1 y cerca del 60% menos de 50 copias/ml.

Presentación y dosificación

Se presenta en cápsulas blandas de 50 y 150 mg. y en solución oral de la que cada ml contiene 15 mg de amprenavir. Cada cápsula de amprenavir de 150 mg contiene 109 UI de vitamina E, de la que se absorbe alrededor de un 15%, y que según los fabricantes se utiliza para favorecer la absorción del medicamento (el total de vitamina E tomada con la dosis diaria es de 1744 UI).
Se ha establecido que la dosis óptima para adultos y mayores de 12 años es la de 1.200 mg cada 12 horas aunque algunos estudios han estado ensayando dosis de 800 mg cada 8 horas (misma dosis total) que parece ser la más apropiada para niños; para menores de 12 años la dosis recomendada es de 20 mg/kg dos veces al día o 15 mg/kg tres veces al día (mismas dosis para pacientes con menos de 50 Kg de peso sin exceder la dosis diaria total de 2400 mg). La biodisponibilidad de la solución oral es un 14% menor que la de las cápsulas: por ello la dosis para la solución oral es de 22,5 mg/kg (1,5 ml/kg) dos veces al día o de 17 mg/kg (1,1 ml/kg) tres veces al día sin exceder la dosis de 2800 mg/día.
En los casos de insuficiencia hepática las dosis recomendadas son de 300 a 450 mg dos veces al día. No existen datos de ajuste de dosis en casos de insuficiencia renal.
Parece ser que la administración dos veces al día permite alcanzar niveles plasmáticos suficientes ya que se le atribuye una vida media de unas 10 horas. No parece que los alimentos influyan en su biodisponibilidad aunque se aconseja no tomar con comidas muy ricas en grasas. Las cápsulas no se deben exponer a una temperatura ambiental excesiva.

Reacciones adversas

Entre sus efectos adversos se han encontrado fundamentalmente manifestaciones gastrointestinales (naúseas, vómitos, diarrea, gases, retortijones,etc.) y salpullido cutáneo hasta en el 11% de los pacientes. También se han descrito dolores de cabeza, fatiga y parestesias periorales (entumecimiento y picores). Menos frecuente son la anemia hemolítica, la diabetes y las alteraciones del metabolismo de las grasas.
En un estudio de 606 pacientes que tomaron amprenavir durante más de 12 semanas y en otros 41 que la tomaron durante casi un año, solo 4 pacientes presentaron una distribución anormal de las grasas (lipodistrofia) y 3 de ellos ya habían tomado previamente otros IP; este dato parece sugerir que la lipodistrofia con amprenavir no se presenta con tanta frecuencia como con otros IP y hay en marcha estudios dirigidos a conocer si el cambio del IP de los regímenes de combinación a amprenavir disminuye la incidencia de las alteraciones del metabolismo de los lípidos y la lipodistrofia.

Los efectos indeseables a largo plazo asociados al consumo de IP se describen en otra página.

Otros datos

Resistencia

Algunos investigadores han sugerido que el perfil de resistencia de amprenavir lo facultaría para tener actividad frente a cepas resistentes a otros IP; sin embargo hasta que no existan datos concluyentes se debe pensar que la resistencia a un IP puede conferir resistencia al resto (resistencia cruzada); en este sentido, algunos autores han señalado la posible resistencia cruzada entre amprenavir e indinavir o ritonavir. Los datos disponibles parecen sugerir que amprenavir podría ser útil en regímenes de primera elección y que los otros IP podría utilizarse en la terapia de rescate ya que en caso de no presentar resistencia cruzada sería posible salvar la resistencia a amprenavir. En este sentido en el estudio ACTG 373, pacientes naive a IP que recibieron monoterapia con APV (n=36) o APV+AZT/3TC (n=19) cambiaron a un regimen don indinavir+nevirapina+d4T/3TC cuando se le descubrió un rebote de su carga viral; después de 76 semanas un 80% de los que recibieron monoterapia con APV y un 70% de los que habían recibido triterapia que incluía APV tenían niveles de carga viral indetectable, lo que puede indicar falta de resistencia cruzada entre los IP o una eficaz terapia de rescate administrada precozmente. También se ha informado que en pacientes naive a IP que presentaban un aumento de al menos 4 veces la sensibilidad a APV no presentaban resistencia fenotípicas a otros IP salvo un aumento similar en ritonavir.

Los estudios iniciales sugieren que la principal mutación que confiere resistencia a amprenavir se localiza en la posición 50; más raras son las mutaciones en posición 46, 54 y 84. Datos preliminares parecen apuntar a que saquinavir podría resensibilizar las cepas de VIH-1 resistentes al amprenavir volviendolas sensibles al mismo en cuyo caso también se sugiere que el APV podría ser útil en terapias de rescate.In vitro, la mutación doble en posiciones 46 y 50 reduce 7 veces la sensibilidad a APV, reducción que es de 14-20 veces cuando se añade una tercera mutación en posición 47.

Interacciones con otros medicamentos

Dado que el metabolismo de la droga es fundamentalmente hepático a través de la vía metabolica del citocromo P450 y su isoenzima CYP3A4 los fármacos que inhiban o potencien esta vía van a influir en los niveles de amprenavir. Datos preliminares demuestran elevación de 3-6 veces los niveles de rifabutina, con mínimo efecto sobre los de amprenavir, por lo que será necesario ajustar la dosis de la primera; en contraposición el nivel de amprenavir puede reducirse hasta un 80% cuando se administra conjuntamente con rifampicina por lo que no se deben administrar juntas. Se deben adoptar medidas de precaución similares a las que se aconsejan con los otros inihibidores de la proteasa.
Estudios preliminares sugieren que APV reduce las concentraciones de saquinavir pero éste no afectan las de aquel.La concentración de amprenavir puede descender con el uso concomitante de efavirenz y se ha sugerido que la asociación de ambas en regímenes de 4 drogas ofrecerían un pobre o nulo efecto de la combinación de las dos. El indinavir aumenta la concentración en sangre de APV mientras que la combinación reduce las concentraciones de indinavir. De otro lado nelfinavir parece aumentar hasta un 150% las concentraciones de APV mientras que las suyas se modifican muy ligeramente. También aumenta la concentración de AZT por lo que deben vigilarse los efectos adversos del NRTI.
No se aconseja la administración conjunta con astemizol, bepridil, cisaprida, dihidroergotamina,  ergotamina, midazolam y triazolam. Se pueden presentar serios efectos secundarios si se asocia con amiodarona, lidocaina, antidepresivos triciclícos y quinidina. Se aconseja que se monitoricen los niveles de estas drogas. Se han descrito casos de efectos indeseables cuando se ha asociado a sildenafil (aumenta las concentraciones y efectos indeseables de Viagra). Los niveles de amprenavir pueden descender cuando se toman agentes anticonvulsionantes (fenobarbital, fenitoina o carbamazepina); algunos agentes utilizados para reducir los niveles de colesterol pueden aumentar sus concentraciones cuando se toman con amprenavir lo mismo que algunos antimicrobianos como eritromicina, dapsona o itraconazol.
La toma de antiácidos debe separse de la de amprenavir (al igual que si se toma ddI) y como otros IP puede interfir con el metabolismo y acción de algunos anticonceptivos.
En caso de presentar alergia a las sulfamidas debe comunicarlo a su médico antes de tomar amprenavir.

En datos de los estudios clínicos de la combinación de amprenavir + 3TC + AZT en pacientes ingenuos a IP o 3TC, aunque no a otros NRTI, se informó que a las 12 semanas los paticipantes en el grupo en el que amprenavir se daba a dosis de 1.200 mg cada 12 horas tenían un aumento medio de 100 CD4+ y un descenso de la carga viral de 2,65 log10. Similares resultados se han obtenido en estudios limitados de la combinación amprenavir + abacavir aunque con menor descenso de la carga viral. También se ha estudiado en diferentes ensayos con combinaciones dobles de IP en dosificación 3 veces al día; por lo general la tolerancia fue buena aunque los diferentes grupos del ensayo estaban constituidos por muy pocos pacientes. Los descensos de la carga viral eran importantes en todos los grupos a las dos semanas (entre 1,5 y 1,8 log10 la basal); a las 16 semanas el descenso medio de la carga viral era de - 3,75 log10 para amprenavir + indinavir y de -2,94 log10 para amprenavir + saquinavir.