La disponibilidad de un número creciente de fármacos antirretrovirales y las modificaciones rápidas producidas como consecuencia de nuevos datos hacen que el tratamiento de las personas infectadas por VIH sea extremadamente complejo. En 1.996 el Department of Health and Human Services (DHHS) y la Henry J. Kaiser Family Foundation convocaron el Panel on Clinical Practices for Treatment of HIV Infection con el fin de desarrollar unas directrices para el manejo clínico de los adultos y adolescentes infectados por VIH.

En este informe se recomienda que la asistencia de los pacientes VIH positivo sea supervisada por un especialista e incluye sugerencias relativas a la monitorización de laboratorio, con especial énfasis en las determinaciones de los niveles plasmáticos del ARN-VIH. Asimismo, en este informe se suministran las directrices del tratamiento antirretroviral, incluyendo cuando se debe iniciar el tratamiento, qué fármacos son los primeros a instaurar, cuándo se debe cambiar el tratamiento y las opciones terapéuticas cuando se cambia de tratamiento. Se incluyen algunas consideraciones especiales para adolescentes y mujeres embarazadas. Al igual que en el tratamiento de otros trastornos crónicos, las decisiones terapéuticas deben siempre tomarse después del conocimiento por parte del paciente y el médico de los beneficios y riesgos del tratamiento. Al igual que el tratamiento de la mayoría de las enfermedades crónicas, los regímenes terapéuticos antirretrovirales son complejos, originan efectos adversos importantes, presentan dificultades respecto al cumplimiento terapéutico y tienen consecuencias potencialmente graves, con riesgo de desarrollo resistencia ante un incumplimiento del régimen terapéutico o cuando se consiguen únicamente niveles subóptimos de los fármacos antirretrovirales. La educación de los pacientes y su implicación en las decisiones terapéuticas son muy importantes en todos los trastornos médicos, pero se consideran especialmente críticas en la infección por VIH y su tratamiento.

Respecto a las recomendaciones específicas, el tratamiento antirretroviral debe ofrecerse a todos los pacientes con un síndrome agudo por VIH, a los que han presentado una seroconversión en los seis meses previos y a todos los pacientes con síntomas de infección por VIH. Las recomendaciones de ofrecer un tratamiento antirretroviral a los pacientes asintomáticos dependen de factores virológicos e inmunológicos. En general, debe ofrecerse la administración de tratamiento a los pacientes con un recuento de células T CD4⁺ inferior a 500 células/mm³ o niveles plasmáticos de ARN-VIH superiores a 10.000 copias/ml (ensayo bDNA) o 20.000 copias/ml (ensayo RT-PCR). La solidez de la recomendación de tratar a los pacientes asintomáticos debe basarse en el deseo del paciente de aceptar el tratamiento, la probabilidad de adherencia terapéutica al régimen prescrito (más información sobre adherencia al tratamiento) y el pronóstico respecto al período de tiempo hasta el desarrollo de una complicación definitoria de SIDA, establecido según los niveles plasmáticos de ARN-VIH y los recuentos de células T CD4+, determinaciones que ayudan independientemente a predecir el pronóstico. Después de que se haya tomado la decisión de instaurar un tratamiento antirretroviral, su meta consiste en la consecución de una supresión viral máxima durante el mayor período de tiempo posible. Los resultados de ensayos clínicos realizados hasta la fecha indican que la mejor forma de conseguir estos objetivos consiste en la administración de un inhibidor de la proteasa (IP) potente o del inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de los nucleósidos (NNRTI) efavirenz en combinación con dos inhibidores análogos de la transcriptasa inversa (NRTI). Otra opción es la combinación de saquinavir más ritonavir junto a uno o dos fármacos NRTI. En algunos casos concretos pueden emplearse otros regímenes disponibles, pero con una probabilidad menor de originar una supresión viral máxima. Los resultados del tratamiento se evalúan fundamentalmente mediante la determinación de los niveles plasmáticos del ARN-VIH; se espera que dichos niveles disminuyan un logaritmo (10 veces) después de ocho semanas y que se produzca una ausencia de virus detectables (< 500 copias/ml) 4-6 meses después del inicio del tratamiento. El fracaso del tratamiento (niveles plasmáticos de ARN-VIH superiores a 500 copias/ml) a los 4-6 meses puede deberse a un incumplimiento terapéutico, una potencia inadecuada de los fármacos utilizados o niveles subóptimos de los mismos, resistencia y otros factores actualmente desconocidos. En los pacientes con fracaso terapéutico deben cambiarse, al menos, dos fármacos a otros antirretrovirales que no hay tomado el paciente y a los que sea probable que el paciente no muestre resistencia cruzada con los fármacos administrados previamente; preferiblemente, debe cambiarse todo el régimen por otro totalmente nuevo con el fin de impedir el desarrollo de resistencia cruzada; los datos de ensayos clínicos demuestran que en esos casos la probabilidad de respuesta viral es elevada. La realización de cambios terapéuticos racionales puede ser especialmente difícil de conseguir en pacientes en los que se ha producido un fracaso de un régimen preferente, debido a las limitaciones de los regímenes antirretrovirales alternativos con eficacia documentada; estas decisiones se complican con los problemas derivados de la adherencia al tratamiento, la toxicidad y la resistencia. En algunos casos puede ser preferible participar en un ensayo clínico con o sin acceso a fármacos nuevos o emplear un régimen que no haya conseguido una respuesta virológica óptima.

Es necesario recordar que los conceptos relacionados con el manejo de VIH están evolucionando constantemente. El Grupo dispone de un mecanismo de actualización regular de las recomendaciones y la mayor parte de la información de última hora puede obtenerse en el sitio web del HIV/AIDS Treatment Information Service (http://www.hivatis.org).

Introducción

Estas pautas de tratamiento se han desarrollado por el Panel on Clinical Practices for Treatment of HIV Infection, convocado por el Department of Health and Human Services (DHHS) y la Henry J. Kaiser Family Foundation. El documento contiene recomendaciones sobre el uso clínico de agentes antirretrovirales en el tratamiento de adultos y adolescentes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (se utiliza la definición de adolescente como pubertad tardía o Tanner V según se comenta en las Consideraciones para la Terapia Antirretroviral en el Adolescente Infectado con el VIH). En este informe no se trata el uso del tratamiento Antirretroviral en la infección pediátrica por VIH. Aunque tanto la patogénesis de la infección por VIH como los principios virológicos e inmunológicos generales en los que se sustenta el uso de la terapia antirretroviral son similares para todas las personas infectadas con el VIH, en el caso de los niños deben tenerse en cuenta algunas consideraciones terapéuticas únicas: por ello, las cuestiones relativas a la terapia Antirretroviral en su uso específicamente pediátrico se tratarán en unas recomendaciones separadas.

Estas pautas de tratamiento han sido elaboradas para uso de médicos y otros profesionales de la salud que utilizan la terapia Antirretroviral en el tratamiento de adultos y adolescentes infectados con el VIH. Las recomendaciones contenidas en este documento hacen referencia y se presentan en el contexto de la primera sección de este informe, Principios Terapéuticos de la Infección por VIH, elaborados por el National Institutes of Health (NIH) Panel to Define Principles of Therapy of HIV Infection. En su conjunto, estos informes proporcionan tanto la argumentación teórica (basada en la patogénesis de la enfermedad) en la que se sustentan las estrategias terapéuticas, como unas recomendaciones prácticas para implementar dichas estrategias.
Aunque las pautas aquí contenidas sintetizan el estado actual del conocimiento científico sobre el uso de agentes antirretrovirales, este campo de la ciencia evoluciona rápidamente, y la disponibilidad de nuevos agentes o de nuevos datos clínicos sobre agentes antirretrovirales ya existentes conllevará cambios en las opciones y preferencias terapéuticas. El Grupo de Trabajo de Antirretrovirales, un subgrupo del Grupo, se reunirá mensualmente para revisar nuevos datos: las recomendaciones de cambios en las pautas se someterán a la consideración del Grupo, quien decidirá si incorporarlos. Pueden obtenerse copias de este documento y de sus actualizaciones solicitándolo al HIV/AIDS Treatment Information Service (1–800–448–0440; TTY 1–888–480–3739; Fax 301–519–6616) y en el sitio web de ATIS (http://www.hivatis.org). También están disponibles en el sitio web del National Prevention Information Network (NPIN) (http://www.cdcnpin.org).
La intención de estas recomendaciones no es sustituir el criterio de los facultativos especializados en el cuidado de personas infectadas con el VIH: siempre que sea posible, el tratamiento de las personas seropositivas debe ser dirigido por un médico especialista en el cuidado de estos pacientes. Cuando ello no sea posible, el médico que trate al paciente debe tener acceso a información especializada a través de consultas.
Cada recomendación está incluida en un sistema de clasificación que consta de una letra y un número romano (Tabla 1), de manera similar a los esquemas de clasificación ya descritos en las pautas para la profilaxis de infecciones oportunistas (IO) emitidas por el U.S. Public Health Service y la Infectious Diseases Society of America (1). La letra indica la importancia de la recomendación según la opinión del Grupo, y el número refleja la naturaleza de la base científica en la que se sustenta la recomendación (Tabla I).
Así, las recomendaciones basadas en datos procedentes de ensayos clínicos en los que se usan marcadores clínicos se diferencian de las recomendaciones basadas en datos procedentes de ensayos clínicos en los que se utilizan marcadores de laboratorio (por ejemplo, recuento de células T CD4+ ó niveles de ARN viral en plasma); cuando no hay datos procedentes de ensayos clínicos las recomendaciones se basan en las opiniones de expertos familiarizados con la literatura científica relevante en cada caso. La mayoría de datos existentes sobre el uso de agentes antirretrovirales se ha obtenido en ensayos integrados por pacientes jóvenes de mediana edad del sexo masculino. Aunque los conocimientos actuales indican que las mujeres pueden diferenciarse de los hombres en la absorción, metabolismo, y efectos clínicos de algunos agentes farmacológicos, la experiencia clínica y los datos disponibles actualmente no sugieren la existencia de diferencias sustanciales que exijan la modificación de estas pautas. Sin embargo, siguen existiendo preocupaciones teóricas, por lo que el Grupo urge a que continúen los esfuerzos para lograr una mayor participación de mujeres en ensayos clínicos de antirretrovirales, de manera que los datos necesarios para reevaluar esta cuestión puedan conseguirse con prontitud.

Las decisiones sobre el inicio o el cambio de la terapia antirretroviral deben estar guiadas por la monitorización de dos parámetros de laboratorio, a saber, el nivel de ARN viral en plasma (carga viral) y el recuento de células T CD4+; así como por la evaluación de la condición clínica del paciente. Los resultados de los dos análisis de laboratorio mencionados proporcionan al facultativo una información de suma importancia sobre el estado virológico e inmunológico del paciente y sobre el riesgo de progresión al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) (véase el Principio 2 en la primera sección de este informe).
La Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos ha aprobado solamente los análisis de carga viral de VIH efectuados con la técnica RT-PCR (Roche) para la determinación del pronóstico de la enfermedad. Sin embargo, nuevos datos presentados en un Comité Asesor de la FDA para la División de Productos antivirales (14-15 de julio de 1997, Silver Spring, Maryland) han proporcionado nuevas pruebas de la utilidad de los análisis de ARN viral en plasma para monitorizar las respuestas terapéuticas. Los análisis múltiples de más de 5.000 pacientes participantes en unos 18 ensayos clínicos en los que se monitorizó la carga viral han demostrado la existencia de una asociación estadísticamente significativa de tipo dosis-respuesta entre los descensos de la carga viral y la mejoría clínica basada en los marcadores estándar de nuevos diagnósticos de condiciones clínicas definitorias de SIDA, y supervivencia. Esta relación se observó para un amplio abanico de características basales de los pacientes, entre las que se incluyen: nivel de ARN viral en plasma, recuento de células T CD4+, y experiencia previa con antirretrovirales. La opinión unánime del Grupo es que los análisis de carga viral constituyen el parámetro esencial en las decisiones sobre el inicio o cambio de las terapias antirretrovirales.

En los pacientes no tratados con antirretrovirales, la medición de los niveles plasmáticos de ARN del VIH (carga viral) mediante métodos cuantitativos debe llevarse a cabo en el momento del diagnóstico de infección por el VIH, y posteriormente cada 3-4 meses (AIII) (Tabla 2). Por su parte, en estos mismos pacientes, debe medirse el recuento de células T CD4+ en el momento del diagnóstico y posteriormente en intervalos de 3-6 meses (AIII).
Estos intervalos entre los análisis son recomendaciones generales, por lo que debe existir flexibilidad en los mismos según las circunstancias que concurran en cada caso.
Los niveles plasmáticos de ARN del VIH deben medirse también inmediatamente antes y a las 2-8 semanas del inicio de la terapia antirretroviral (AIII). Esta segunda medición permite al facultativo evaluar la efectividad inicial de la terapia, ya que en la mayoría de los pacientes la adherencia a un régimen de potentes agentes antirretrovirales debe resultar en un gran descenso de la carga viral (~0,5 a 0,75 log10) a las 2-8 semanas de su inicio. En las semanas siguientes la carga viral debe continuar descendiendo, y en la mayoría de los pacientes se sitúa por debajo de niveles detectables (actualmente definidos en <500 copias/ml de ARN del VIH) a las 12-16 semanas de terapia. La velocidad de la reducción en la carga viral y la evolución hasta la indetectabilidad están afectadas por el recuento basal de células T CD4+, la carga viral inicial, la potencia del régimen terapéutico y la adherencia al mismo, la experiencia previa con agentes antirretrovirales, y la presencia de IO concurrentes. Deben tenerse en cuenta estas circunstancias individuales al evaluar el efecto de la terapia. Aún así, la ausencia de una respuesta virológica de la magnitud previamente descrita (p.e., ~0,5 a 0,75 log10 a las 2-8 semanas e indetectable a las 12-16 semanas) debe llevar al médico a reevaluar la adherencia del paciente, desechar la posibilidad de mala absorción, considerar la repetición del análisis de carga viral para documentar la falta de respuesta virológica, y/o a considerar un cambio del régimen terapéutico.

Una vez el paciente está siguiendo la terapia, la medición de la carga viral debe repetirse cada 3-4 meses para evaluar la continuidad de su efectividad (AII). Con una terapia óptima, los niveles plasmáticos de carga viral a los 6 meses deberían ser indetectables (<500 copias de ARN viral por ml de plasma) (2). Si la carga viral a los 6 meses permanece por encima de las 500 copias/ml, el análisis de carga viral debe repetirse para confirmar el resultado, y debe considerarse un cambio en la terapia de acuerdo con las recomendaciones proporcionadas en "Consideraciones para el cambio de un régimen que falla" (BIII).

Están disponibles técnicas más sensibles de medición de la carga viral que pueden cuantificar el ARN del VIH hasta 20-50 copias/ml. Datos preliminares procedentes de ensayos clínicos sugieren que la reducción de la carga viral a niveles por debajo de 50 copias/ml está asociada con una supresión viral más completa y duradera que la conseguida con niveles de entre 50 y 500 copias/ml. Sin embargo, no está clara todavía la significación clínica de este hecho.

Antes de decidir el inicio de la terapia, y en condiciones ideales, las mediciones de células T CD4+ y de carga viral deben llevarse a cabo dos veces para asegurar su precisión y coherencia (BIII). Sin embargo, los pacientes en un estadio avanzado de la enfermedad deberían iniciar la terapia antirretroviral tras la primera medición de carga viral para prevenir los efectos potencialmente negativos de un retraso en el tratamiento. A pesar de que el requisito de dos mediciones sucesivas de la carga viral pude suponer una seria carga financiera para el paciente, o para quien se haga cargo del pago, los resultados de ambos análisis proporcionan al facultativo una valiosa información para el subsiguiente seguimiento de la evolución del paciente.

No deben realizarse mediciones de los niveles plasmáticos de ARN del VIH durante o en las 4 semanas siguientes al tratamiento con éxito de cualquier otra infección concurrente, a la desaparición de cualquier enfermedad sintomática, o a alguna inmunización (véase Principio 2). Debido a la existencia de diferencias entre los tests disponibles en el mercado, los análisis confirmatorios del nivel plasmático de ARN del VIH deben llevarse a cabo por el mismo laboratorio y utilizando la misma técnica para asegurar la coherencia entre los resultados.

Se considera sustancial un cambio en los niveles de viremia en plasma cuando ésta experimenta un aumento o un descenso de 0,5 log10 (cambio equivalente a triplicar o dividir por 3 la carga viral de referencia). Por su parte, se considera que un descenso en el recuento en números absolutos de células T CD4+ es sustancial si el decremento es mayor del 30% con respecto al recuento basal (o, si la medición de células T CD4+ se hace en términos porcentuales, cuando el decremento es mayor del 3%) (3,4).

Los pacientes con infección crónica por el VIH se dividen en dos categorías clínicas arbitrariamente definidas: 1) infección asintomática, ó 2) enfermedad sintomática (por ejemplo, caquexia, muguet, o fiebre inexplicada durante 2 ó más semanas), incluyendo los diagnósticos de SIDA según las definiciones del sistema de clasificación elaborado por el CDC en 1993 (6).

La terapia antirretroviral debe ofrecerse a todos los pacientes de la segunda categoría. Las consideraciones para el inicio de la terapia antirretroviral en la primera categoría de pacientes (pacientes asintomáticos) son complejas y se discuten separadamente en la próxima sección.

Para todos los pacientes, sin embargo, antes de iniciar la terapia antirretroviral se deben llevar a cabo las siguientes evaluaciones:

- historial completo y examen de la condición física (AII)
- recuento sanguíneo completo, perfil bioquímico (AII)
- recuento de células T CD4++ (AI)
- medición del ARN VIH-1 en plasma (AI)

Adicionalmente, y de no haberse realizado ya, deberían llevarse a cabo tests rutinarios relativos a la prevención de algunas IO (VDRL, prueba de la tuberculina, serología de IgG para la toxoplasmosis, y examen ginecológico con frotis para Papanicolau) así como otras pruebas indicadas clínicamente (por ejemplo, radiografía torácica, serología del virus de la hepatitis C [VHC], o examen oftalmológico) (AII).

Consideraciones para el inicio de la terapia en el paciente con infección asintomática por VIH

Se ha demostrado que la terapia antirretroviral proporciona beneficios clínicos en las personas infectadas con el VIH que se encuentran en un estado avanzado de la enfermedad y de inmunosupresión ( 7–11).

A pesar de que el tratamiento de los pacientes con un recuento de células T CD4+ mayor de 500 células/mm3 proporciona un beneficio teórico (véase Principio 3), no se ha demostrado todavía la existencia de beneficios clínicos a largo plazo como resultado del tratamiento. Tanto los pacientes como los profesionales de la salud se enfrentan al dilema de que los regímenes antirretrovirales disponibles actualmente, y de mayor potencia en términos de supresión viral y de preservación de células T CD4+, son médicamente complejos, están asociados a interacciones y efectos secundarios específicos, y presentan la dificultad de requerir un alto nivel de adherencia. Por ello, las decisiones relativas al tratamiento de las personas crónicamente infectadas y asintomáticas deben tener en cuenta varios factores que influyen tanto positiva como negativamente en esas decisiones.

El médico y el paciente asintomático deben considerar múltiples riesgos y beneficios al decidir cuándo iniciar la terapia (Tabla 3) (véase Principio 3). Son varios los factores que favorecen la decisión de iniciar tempranamente la terapia: el objetivo real o potencial de lograr la máxima supresión de la replicación viral; la preservación de las funciones del sistema inmunológico; la prolongación de la salud y de la vida; disminuir el riesgo de aparición de resistencias mediante una supresión temprana de la replicación viral; disminuir la toxicidad de los medicamentos al tratar al paciente aún sano; y posiblemente disminuir el riesgo de transmisión del virus.

Entre los factores que van en contra de decidir el tratamiento temprano en el paciente asintomático y estable se incluyen: los efectos potencialmente adversos de los medicamentos sobre la calidad de vida, incluyendo aquí la incomodidad de la mayoría de regímenes máximamente supresivos disponibles actualmente (por ejemplo, los cambios en la dieta o el gran número de pastillas que conllevan estos regímenes); el riesgo potencial de desarrollar resistencias a los medicamentos a pesar del inicio temprano de la terapia; el riesgo de limitar las opciones de tratamiento futuras debido a que el paciente ya habrá experimentado las drogas disponibles en una fase temprana de la enfermedad; el riesgo potencial de transmisión de cepas del virus resistentes a los inhibidores de la proteasa y a otros agentes antirretrovirales; el hecho de que se desconoce por cuánto tiempo las terapias actualmente disponibles serán efectivas; y el desconocimiento de las toxicidades a largo plazo de algunos medicamentos.

Así pues, la decisión de iniciar la terapia en el paciente asintomático es compleja y debe realizarse en el contexto de un paciente bien informado y asesorado sobre los riesgos y beneficios del tratamiento. Los factores a considerar en esta decisión incluyen: 1) la buena disposición del paciente a iniciar la terapia; 2) el grado de inmunodeficiencia existente, determinado por el recuento de células T CD4+; 3) el riesgo de progresión de la enfermedad, determinado por el nivel de ARN del VIH en plasma (Tabla 4; Figura 1); 4) los riesgos y beneficios potenciales de iniciar la terapia en personas asintomáticas, tal como se ha discutido más arriba; y 5) las perspectivas de adherencia al régimen de tratamiento prescrito, una vez se ha informado y asesorado al paciente.

En lo que hace referencia a la adherencia, ningún paciente debe ser automáticamente excluido de la posibilidad de recibir terapia por el simple hecho de alguien pueda juzgar que su comportamiento o cualquier otra circunstancia conducirá al incumplimiento de la terapia. Las perspectivas de adherencia a un régimen terapéutico complicado deben ser discutidas y determinadas de manera conjunta por el paciente y su médico antes de iniciar la terapia. Con el objetivo de alcanzar el nivel de cumplimiento necesario para una terapia efectiva, los profesionales de la salud deben ser incentivados a utilizar las estrategias de evaluación y ayuda al cumplimiento que se han desarrollado en el contexto de tratamientos crónicos para otras enfermedades graves. El paciente debe ser educado sobre la necesidad crítica de cumplir con el tratamiento prescrito, deben establecerse y acordarse mutuamente los objetivos específicos de la terapia, y debe diseñarse con la intervención del paciente un plan de tratamiento a largo plazo. También debe tener lugar un seguimiento intensivo del paciente con el objetivo de evaluar la adherencia al tratamiento y de continuar asesorándole sobre la prevención de la transmisión sexual o intravenosa del VIH.

Inicio de la terapia en el paciente con infección asintomática por VIH

En la actualidad, existen dos aproximaciones generales a la cuestión de si iniciar la terapia en pacientes asintomáticos: una aproximación terapéuticamente más agresiva en virtud de la cual la mayoría de los pacientes se trataría en una fase temprana debido al reconocimiento de que la infección por VIH es una enfermedad progresiva en virtualmente todos los casos, y una aproximación más cauta en virtud de la cual la terapia puede aplazarse porque de la discusión sobre los riesgos y beneficios de la misma se concluye que es preferible mantener la observación del paciente y aplazar la terapia.

La aproximación más agresiva se sustenta fuertemente en los Principios de la Terapia, y particularmente en el principio (véase Principio 3) por el que el paciente debería empezar a tratarse antes de que se desarrollara una inmunosupresión significativa, y el objetivo de la terapia debería ser lograr una viremia no detectable; así pues, todos los pacientes con un recuento de células T CD4+ inferior a 500 deberían iniciar la terapia, al igual que aquellos con recuentos mayores a esta cifra y cargas virales superiores a 10.000 (bDNA) o 20.000 (RT-PCR) copias de ARN viral por ml (Tabla 5).

La aproximación más conservadora a la cuestión de si iniciar la terapia en el paciente asintomático aplazaría el tratamiento de los pacientes con recuentos de células T CD4+ inferiores a 500 células/mm, bajos niveles de viremia y bajo riesgo de rápida progresión de la enfermedad (Tabla 4); se continuaría la observación y monitorización de estos pacientes. Los pacientes con recuentos superiores a 500 células/mm3 también se limitarían a ser observados, excepto aquellos con un riesgo sustancial de progresar rápidamente en la enfermedad, determinado por una carga viral alta. Por ejemplo, para cualquier recuento de células T CD4+, el paciente con 60.000 (RT-PCR) ó 30.000 (bDNA) copias de ARN viral por ml de plasma tiene una alta probabilidad de progresar a una complicación definitoria de SIDA al cabo de 3 años (del 32,6% si el recuento de células T CD4+ es superior a 500), por lo que debería ser animado a iniciar la terapia antirretroviral. En cambio, la probabilidad de que un paciente con 18.000 copias de ARN viral/ml medidas con la técnica RT-PCR y un recuento de 410 CD4/mm3 progrese a una complicación definitoria de SIDA al cabo de 3 años es del 5,9% (Tabla 4). El médico terapéuticamente más agresivo recomendaría a este paciente iniciar el tratamiento para suprimir la replicación viral detectable; el médico más conservador discutiría la posibilidad de iniciar la terapia pero reconocería que un aplazamiento en el inicio de la misma también podría ser razonable, dados los riesgos y beneficios a considerar. En ambos casos, debería ser el paciente quien hiciera la decisión final sobre la aceptación de la terapia tras discutir con su médico las cuestiones específicas referidas a su propia situación clínica.

Al iniciar el tratamiento en un paciente sin experiencia previa en la administración de terapia antirretroviral, debería escogerse un régimen con la suficiente potencia esperada como para reducir la replicación viral a niveles indetectables (AIII). La experiencia indica que el régimen preferente para cumplir con este requisito consistiría en dos inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos (NRTI) y en un inhibidor de la proteasa (IP) potente; sin embargo, datos recientes con el empleo de efavirenz (un NNRTI) en lugar del IP pueden apoyar dicha sustitución (Tabla 6). Se han utilizado regímenes alternativos, que incluyen ritonavir y saquinavir (combinados con uno o dos NRTI) o nevirapina sustituyendo al IP. La terapia dual de IP con ritonavir y saquinavir (formulación en gel duro), sin incluir un NRTI, parece ser potente en la supresión de la viremia por debajo de niveles detectables y su dosificación con sólo 2 tomas al día no es compleja; sin embargo, la seguridad de esta combinación no está completamente establecida según los criterios de la FDA. Además, este régimen no ha sido directamente comparado con los regímenes ya probados de dos NRTI y un IP; por ello, el Grupo recomienda la utilización de al menos un NRTI adicional a la combinación de dos IP como terapia inicial.

La utilización de dos NRTI únicamente, no logra conseguir el objetivo de suprimir la viremia a niveles indetectables de manera tan consistente como lo hace la combinación de dos NRTI y un IP, y sólo debería aplicarse si no fuera posible prescribir tratamientos más potentes. Algunos expertos consideran que, en el caso de un paciente sin experiencia previa con antirretrovirales, actualmente se carece de datos suficientes para elegir entre un régimen de tres agentes antirretrovirales que contenga un IP y uno que contenga efavirenz o nevirapina; están en marcha estudios para dilucidar esta cuestión. En un estudio amplio, el efavirenz, un NNRTI recientemente aprobado, era al menos equivalente al IP, indinavir, (cuando cualquiera de ellos se combinó con 2 NRTI) en términos de reducción de la carga viral ARN VIH-1 plasmática por debajo de las 50 copias/ml después de 48 semanas de seguimiento.

Igualmente otros regímenes utilizando dos IP, o un IP y un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido (NNRTI) como terapia inicial se encuentran en fase de ensayos clínicos de los que se tiene que recibir datos; en uno, la combinación de efavirenz con indinavir era tan eficaz como la combinación del IP con 2 NRTI. Aunque no existen ensayos directos comparativos que permitan una clasificación jerárquica de la eficacia relativa de los NNRTI, la habilidad demostrada para efavirenz en combinación con 2 NRTI para lograr una supresión de la replicación viral similar a la obtenida con la combinación de 1 IP y 2 NRTI apoyan la preferencia de efavirenz sobre los otros NNRTI disponibles en la actualidad. El NRTI abacavir, en combinación con ZDV y 3TC, cuando se compara con la combinación de indinavir más 2 NRTI parece reducir la carga viral plasmática a un grado similar después de 48 semanas de seguimiento. Este régimen de 3 NRTI ahorra el uso inicial de IP y NNRTI; sin embargo, ya que es incierta la duración de supresión de la carga viral con un régimen que incluye antirretrovirales de una sola clase (NRTI) y dado que el abacavir se ha asociado con un síndrome de hipersensibilidad que potencialmente puede amenazar la vida, se prefiere un régimen que contenga IP o efavirenz (Tabla 6). No existen datos suficientes de ensayos clínicos que permitan orientar el uso óptimo de abacavir en combinación con IP o NNRTI. Aunque 3TC es un potente NRTI cuando se utiliza en combinación con otro NRTI, la resistencia a 3TC se desarrolla rápidamente en aquellas situaciones en las que no se consigue una completa supresión de la replicación viral (15,16). Por ello, el uso óptimo de este agente se da cuando forma parte de una combinación de tres o más drogas con una alta probabilidad de supresión completa de la replicación viral. También deberían utilizarse de esta manera otros agentes para los que una sola mutación genética del virus confiere resistencia (por ejemplo, los NNRTI efavirenz, nevirapina y delavirdina).
La adición de hidroxiurea a ciertos regímenes antirretrovirales puede reforzar la actividad de estos agentes; sin embargo, debido su toxicidad y a una relativa falta de datos en ensayos clínicos controlados, el papel de la hidroxiurea en el tratamiento de la infección VIH permanece incierto. (más información sobre hidroxiurea).
El uso de agentes antirretrovirales en monoterapia está contraindicado (DI), excepto cuando no existan otras opciones o durante el embarazo para prevenir la transmisión perinatal del virus. Al iniciar la terapia antirretroviral, todas las drogas deben empezar a tomarse simultáneamente en las dosis completas, con tres excepciones: se recomiendan regímenes de aumento progresivo de dosis para ritonavir, nevirapina y, en algunos casos, ritonavir con saquinavir.

En este documento podrá encontrar información detallada sobre comparaciones entre los diferentes NRTI, NNRTI, e IP, así como acerca de las interacciones entre los IP y otros agentes (Tablas 7-13). Además, dado que se dispone de ciertos antirretrovirales en investigación para el uso en pacientes seleccionados se ha mantenido la tabla XIV, para médicos que tratan a los pacientes bajo protocolos de investigación. Debe prestarse una atención particular a las interacciones entre los IP y otros agentes (Tablas 9-12), ya que éstas son numerosas y a menudo requieren modificar las dosis o sustituir varias drogas. La evaluación de la toxicidad debe ser un proceso continuado; es razonable evaluarla en al menos dos ocasiones durante el primer mes de terapia y posteriormente cada tres meses.

Consideraciones especiales para los pacientes en fase avanzada de la enfermedad por VIH

A algunos pacientes con IO, caquexia, demencia o neoplasias se les diagnostica la infección por VIH en esta fase avanzada de la enfermedad. Todos los pacientes en fase avanzada de la enfermedad por VIH deben ser tratados con terapia antirretroviral.

Cuando el paciente sufra una IO aguda o cualquier otra complicación derivada de la infección por VIH, el médico debe considerar algunas cuestiones clínicas (tales como toxicidad de las drogas, capacidad de cumplir regímenes de tratamiento, interacciones, y anormalidades analíticas) a la hora de determinar cuándo iniciar la terapia antirretroviral. Una vez se ha iniciado la terapia, debe utilizarse un régimen máximamente supresivo (por ejemplo, dos NRTI y un IP o el NNRTI efavirenz) (Tabla 6).

Los pacientes en una fase avanzada de la enfermedad que estén siguiendo un régimen de tratamiento antirretroviral no deben interrumpirlo durante una IO aguda o una neoplasia, a no ser que intervengan preocupaciones relativas a toxicidad de las drogas, intolerancia, o interacciones.

Los pacientes que han progresado a SIDA suelen ser tratados con complicadas combinaciones de drogas, por lo que tanto el médico como el paciente deben estar alertas ante la posibilidad de múltiples interacciones. Así, la elección de los agentes antirretrovirales a utilizar debe hacerse teniendo en cuenta las posibles interacciones entre drogas y la solapación de toxicidades (Tablas 7-13).

Por ejemplo, el uso de rifampicina para el tratamiento de la tuberculosis es problemático en un paciente que esté tomando un IP, pues éstos afectan adversamente al metabolismo de rifampicina pero frecuentemente son necesarios en pacientes en fase avanzada para suprimir de manera efectiva la replicación viral. A su vez, la rifampicina reduce los niveles plasmáticos de los IP, lo que puede resultar en una terapia antirretroviral subóptima. Aunque el uso concomitante de la rifampicina con todos los IP está contraindicado o no recomendado, el médico puede considerar la utilización de una dosis reducida de rifabutina (Tablas 8-11); esta cuestión se analiza con más detalle en otros documentos (17).

Otros factores que complican el tratamiento en la fase avanzada de la enfermedad son la caquexia y la anorexia, que pueden impedir el cumplimiento de las restricciones dietéticas requeridas para una absorción eficiente de algunos IP. Por otro lado, la supresión de médula ósea asociada a la zidovudina y los efectos neuropáticos de ddC, d4T y ddI pueden combinarse con complicaciones derivados del VIH y hacer que estas drogas dejen de ser tolerables para el paciente. La hepatoxicidad asociada con algunos IP puede limitar la utilización de las drogas de esta clase, especialmente en aquellos pacientes que sufran de alguna disfunción hepática. La absorción y vida media de algunos medicamentos pueden verse alterados por los agentes antirretrovirales, particularmente por los IP y los NNRTI, en cuyo metabolismo interviene el citocromo p450 (CYP450). Algunos IP y NNRTI (por ejemplo, ritonavir, saquinavir, indinavir, nelfinavir y delavirdina) inhiben la intervención del CYP450; otros (por ejemplo, nevirapina) inducen el metabolismo de CYP450. Los inhibidores del CYP450 pueden aumentar los niveles plasmáticos de las drogas que utilizan esta vía metabólica. El añadir un inhibidor del CYP450 puede a veces mejorar el perfil farmacocinético de algunos agentes (por ejemplo, al añadir ritonavir a la formulación en gel duro de saquinavir), así como contribuir con un efecto antivírico añadido; sin embargo, estas interacciones también pueden resultar en toxicidades letales (Tablas 10-13). Por todo ello, los facultativos deben estar informados sobre cualquier nuevo medicamento que sus pacientes deseen tomar, incluyendo aquellos que no necesiten prescripción médica y medicaciones alternativas; asimismo, debe prestarse especial atención al riesgo relativo de combinaciones específicas de agentes frente a sus beneficios esperados.

El inicio de una terapia antirretroviral potente suele estar asociada con cierto grado de recuperación de las funciones inmunes. En este contexto, los pacientes en fase avanzada de la enfermedad por VIH y con infecciones oportunistas subclínicas (por ejemplo, Mycobacterium avium intracellulare [MAI] o CMV) pueden desarrollar una nueva respuesta inmunológica frente al agente patógeno y, por lo tanto, nuevos síntomas relacionados con esa mayor respuesta inmunológica y/o inflamatoria. Estas situaciones no deben interpretarse como un fracaso de la terapia antirretroviral, y estas IO de nueva aparición deben tratarse del modo apropiado sin interrumpir el tratamiento antirretroviral. Una medición de carga viral ayudará a clarificar estas situaciones.

Efectos adversos de los grupos de antirretrovirales (más información)

Se han reconocido diferentes efectos adversos relacionados con los diferentes grupos de antirretrovirales después de su introducción en el mercado. Para los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos (NRTI) se ha informado la posibilidad de acidosis láctica con hepatomegalia y esteatosis hepática. Con los inhibidores de la proteasa se han informado hiperglucemia/diabetes mellitus, aumento de los episodios de sangrado en pacientes con hemofilia y redistribución de la grasa corporal con o sin aumento de anormalidades de los lípidos en suero. Dado que estos efectos se han identificado a partir de comunicaciones espontáneas o en datos no controlados, no se conoce la incidencia real de estos efectos ni se ha establecido una asociación causal definitiva. Se están realizando estudios epidemiológicos poblacionalesy/o controlados para evaluarlos.

Interrupción de la terapia antirretroviral

Existen múltiples razones que justifican la interrupción temporal de la terapia antirretroviral, incluyendo la intolerabilidad de los efectos secundarios, las interacciones entre drogas, el primer trimestre del embarazo si la paciente decide interrumpir la terapia, o la no disponibilidad de la droga. Actualmente no existen estudios ni por lo tanto estimaciones fiables sobre el número de días, semanas o meses que puede constituir una interrupción clínicamente importante de uno o más componentes de un régimen terapéutico, lo que incrementaría la probabilidad de aparición de resistencias. Si el tratamiento con un agente antirretroviral debe interrumpirse por un período extenso de tiempo, y con el objetivo de minimizar la emergencia de cepas virales resistentes, los facultativos y los pacientes deben estar informados de la ventaja teórica de interrumpir el tratamiento de todos los agentes antirretrovirales simultáneamente en lugar de continuar el tratamiento con uno o dos agentes (véase Principio 4).

Cambiar un régimen que falla

Consideraciones para el cambio de un régimen que falla

La decisión de cambiar un régimen terapéutico debe hacerse teniendo en consideración una serie de factores complejos. Éstos incluyen el historial clínico reciente y un examen físico; dos mediciones separadas de los niveles plasmáticos de ARN del VIH; recuento absoluto de células T CD4+ y cambios registrados en este indicador; opciones de tratamiento aún disponibles y su potencia; posibles resistencias derivadas de anteriores terapias antirretrovirales, y evaluación de las perspectivas de adherencia y tolerancia al nuevo régimen; evaluación de la adherencia a las drogas; y preparación psicológica del paciente ante las implicaciones del nuevo régimen (por ejemplo, efectos secundarios, interacciones, modificaciones en la dieta, o la posibilidad de tener que alterar las tomas de medicaciones concomitantes) (véase Principio 7).

El fallo de un régimen puede deberse a varias razones: resistencia viral inicial a uno o varios agentes antirretrovirales, alteración de la absorción o del metabolismo de la droga, farmacocinética entre las varias drogas que afecte adversamente a los niveles terapéuticos de la medicación, y reducida adherencia al régimen debido a un pobre cumplimiento o a la falta de un adecuado asesoramiento al paciente acerca de los agentes terapéuticos.

En lo que respecta a esta última cuestión, el facultativo debe evaluar cuidadosamente la adherencia del paciente antes de cambiar la terapia antirretroviral; los trabajadores de la salud implicados en el cuidado del paciente (por ejemplo, los enfermeros, trabajadores sociales...) pueden ser de mucha ayuda en esta evaluación. Los médicos deben ser conscientes de la existencia de complicaciones en la salud mental, y de complicaciones derivadas del uso de sustancias psicoactivas, en ciertas personas infectadas con el VIH; unos servicios de tratamiento de la salud mental inadecuados pueden comprometer la capacidad de estas personas para cumplir con su tratamiento médico. La correcta identificación de estas complicaciones y la posterior intervención en ellas pueden aumentar significativamente la adherencia al tratamiento médico del VIH.

Es importante distinguir entre la necesidad de cambiar el tratamiento debido al fracaso de la terapia, o debido a la toxicidad de las drogas. En este último caso, es razonable sustituir el agente sospechoso de estar causando la toxicidad por uno o más agentes alternativos de la misma potencia y de la misma clase. En el caso de fracaso de la terapia, y cuando el paciente ya ha sido tratado con más de una droga, es necesario disponer de un historial detallado de las medicaciones antirretrovirales y relacionadas con el VIH con las que ya ha habido experiencia previa. Cuando sea posible, debería cambiarse el régimen de tratamiento de modo que se sustituyeran todas las drogas por otras con las que no se ha tenido experiencia previa. Con combinaciones triples, el cambio de régimen debe suponer la utilización de al menos dos nuevas drogas, y preferiblemente tres que se deben seleccionar entre las drogas que no presenten resistencias cruzadas con las empleadas anteriormente ; esta recomendación se basa en la interpretación actual de las estrategias de prevención de resistencias (véase Principios 4 y 5).

La resistencia viral a los antirretrovirales es una importante, pero no la única, razón para el fracaso del tratamiento. Después de la infección inicial con el tiempo surgen en el sujeto infectado con el VIH variantes virales genéticamente diferentes. Incluso antes de la terapia pueden existir virus con mutaciones de resistencia a un antirretroviral que se seleccionan en la replicación con el empleo de regímenes antivirales que son sólo parcialmente supresores. Los regímenes más potentes suprimen al VIH más duraderamente y probablemente evitan la emergencia de variantes resistentes. Así la meta de la terapia debe ser reducir los niveles plasmáticos de ARN VIH-1 por debajo de los límites perceptibles de los ensayos de carga viral más sensibles (<50 copias/ml), proporcionando una barrera genética a la emergencia de resistencias.

Existen ensayos genotípicos para descubrir variantes genéticas específicas del VIH (mutaciones). Están basados en tecnología de PCR y por lo general permiten descubrir las mutaciones en plasmas que tienen más de 1000 copias/ml de ARN del VIH-1. Hay dos métodos de secuenciación del amplificado de VIH-1 disponibles. Uno está basado en la copia de una plantilla de ADN amplificada y el otro en la hibridación del ácido nucleico amplificado.

Las técnicas actuales permiten detectar las especies que tienen el 20% o más de su producto amplificado. La interpretación de los resultados debe ser valorada clínicamente por un experto que deberá considerar el historial de tratamiento anterior del paciente y las opciones disponibles de tratamiento para el futuro. Una recopilación de las mutaciones más comunes del VIH-1 frente a las tres clases de agentes antirretrovirales puede encontrarse en Internet (http://hiv-web.lanl.gov)

Los ensayos fenotípicos miden las concentraciones inhibitorias 50% y 90% de un antirretroviral frente al virus in vitro. Aunque los ensayos fenotípicos normales son complejos y largos se están estudiando ensayos más rápidos basados en la tecnología recombinante del ADN. Los ensayos fenotípicos pueden extrañar especies menores de virus resistentes y mutaciones tempranas que preceden a la aparición de aumentos perceptibles de las concentraciones inhibitorias.

Los ensayos de resistencia pueden ser útiles para guiar la terapia inicial y en el cambio de regímenes que fallan. Sin embargo es preciso que los ensayos se regulen y se establezca su valor en todas las circunstancias. Aunque se han informado cepas del virus resistentes a todas las clases de antirretrovirales su transmisión es rara. Se precisan estudios epidemiológicos que supervisen el predominio de los virus resistentes en poblaciones especificas. La evaluación de las resistencias pre tratamiento puede ser útil en ciertas poblaciones como individuos con síndromes VIH primarios especialmente si el predominio regional es superior al 5-10%. La evaluación para conocer si la resistencia es un factor que está contribuyendo al fracaso de un tratamiento y como guía para subsecuentes recomendaciones debe hacerse mientras los pacientes están tomando los antirretrovirales cuando es probable que la cepa salvaje reemplace a las cepas resistentes en ausencia de presión antirretroviral.

La presencia de resistencia viral a un antirretroviral particular sugiere que tanto ese antirretroviral como los que probablemente presenten resistencia cruzada al mismo serán ineficaces suprimiendo la replicación viral. Pero la ausencia de resistencia a una droga no indica necesariamente que su empleo tendrá éxito, particularmente cuando esa droga o las drogas con las que comparte una resistencia cruzada se hayan empleado ya con anterioridad. En tales situaciones, las poblaciones minoritarias de virus resistentes pueden estar presentes en los reservorios y pueden surgir rápidamente bajo la presión selectiva de la droga en cuestión. La razón usual para el cambio de la terapia se basa en los niveles plasmáticos de ARN del VIH y en los recuentos de células T CD4 y la información más útil para guiar la elección de tratamientos alternativos es un detallado historial de las drogas que se han tomado previamente. La aproximación más segura es cambiar todas las drogas de un régimen que falla indiferentemente de los resultados de los ensayos de resistencias.

En lo que respecta a un cambio en la terapia, deben considerarse las tres siguientes categorías de pacientes: 1) personas que están recibiendo tratamiento antirretroviral no completamente supresivo, constituido por uno o dos nucleósidos, con independencia de que su carga viral sea o no detectable; 2) personas que están recibiendo tratamiento antirretroviral con una combinación potente, incluyendo un IP, y cuya viremia se suprimió inicialmente hasta valores indetectables pero ha vuelto a subir a niveles detectables; y 3) personas que han recibido tratamiento antirretroviral con una combinación potente, incluyendo un IP, y cuya viremia nunca se ha suprimido hasta valores indetectables. Aunque a los pacientes de estas tres categorías se les debe cambiar el régimen de tratamiento para maximizar las posibilidades una supresión del ARN viral máxima y duradera, el primer grupo puede disponer de mayores opciones terapéuticas al no tener experiencia previa con IP.

Criterios para el cambio terapéutico

El objetivo de la terapia antirretroviral, que es aumentar la duración y calidad de la vida del paciente, puede conseguirse mejor mediante la máxima supresión de la replicación viral hasta niveles indetectables (definidos actualmente en menos de 500 copias/ml), en una fase de la infección suficientemente temprana de manera que las funciones inmunes aún se conserven. Sin embargo, esta supresión no siempre puede conseguirse con un solo régimen terapéutico, por lo que frecuentemente éste debe ser modificado. En general, el nivel plasmático de ARN del VIH es el parámetro más importante a considerar para evaluar la respuesta a la terapia: los incrementos sustanciales en la viremia, confirmados y no atribuibles a infecciones o vacunaciones concurrentes indican que la terapia está fallando, con independencia de los cambios que pueda registrar el recuento de células T CD4+. Las posibles complicaciones clínicas y los cambios secuenciales en el recuento de células T CD4+ pueden complementar a la carga viral en la evaluación de la respuesta a la terapia.

Los criterios específicos que deben inducir a considerar un cambio en el tratamiento incluyen los siguientes:

Una reducción del ARN viral en plasma menor del 0,5–0,75 log10, a las 4 semanas del inicio de la terapia o menos de 1 log10 a las 8 semanas(CIII).

No supresión del ARN viral en plasma a niveles indetectables de 4 a 6 meses después del inicio de la terapia (BIII). Debe considerarse el grado de reducción inicial de la carga viral, y la evolución general del decrecimiento de la viremia. Por ejemplo, un paciente con 10⁶ copias/ml antes de iniciar la terapia cuya carga viral se estabiliza 6 meses después de iniciarla en un nivel detectable pero inferior a 10.000 copias/ml puede no precisar un cambio inmediato del tratamiento.

Detección repetida de virus en plasma después de una supresión inicial a valores indetectables, lo que sugiere el desarrollo de resistencias (BIII). Sin embargo, debe considerarse el grado de aumento de la carga viral: el médico puede considerar no cambiar el tratamiento y limitarse a un seguimiento intensivo del paciente si a los 4 meses la carga viral aumenta de indetectable a una detectabilidad de bajo nivel (por ejemplo, de 500 a 5.000 copias/ml). En esta situación, la evolución del paciente debe monitorizarse cuidadosamente. Sin embargo, la mayoría de pacientes cuyos niveles plasmáticos de ARN viral son detectables tras haber logrado la no detectabilidad suelen registrar a continuación aumentos progresivos en la carga viral que probablemente sí requerirán un cambio de tratamiento antirretroviral.

Cualquier incremento reproducible y significativo (definido en el triple o más) en relación a la carga viral más baja registrada por el paciente, y que no pueda atribuirse a una infección o vacunación concurrente, o a una diferente metodología de la prueba de carga viral (BIII).

Viremia no detectable en el paciente que está siendo tratado con una terapia doble de nucleósidos (BIII). Los pacientes que siguen un régimen de dos NRTI y que hayan conseguido el objetivo de no detectabilidad se enfrentan al dilema de continuar el tratamiento o modificarlo para que se ajuste a los regímenes de la categoría preferida (Tabla 6 ). La experiencia indica que eventualmente, y en comparación a los pacientes tratados con regímenes preferidos, la mayoría de los pacientes en terapia doble de nucleósidos desarrollará fallo virológico con una frecuencia significativamente más elevada.

Recuento de células T CD4+ en descenso persistente, medido en al menos dos ocasiones separadas (véase Principio 2 para la explicación de un descenso significativo) (CIII); y

Deterioro clínico (DIII). Un nuevo diagnóstico definitorio de SIDA producido una vez iniciado el tratamiento sugiere la existencia de deterioro clínico pero no necesariamente sugiere que la terapia antirretroviral esté fallando. Si el efecto antirretroviral de la terapia es pobre (por ejemplo, una reducción del ARN viral menor de 10 veces), puede deducirse que la terapia antirretroviral está fallando. Sin embargo, si el efecto antirretroviral es bueno pero el paciente ya estaba severamente inmunodeprimido, la aparición de una nueva enfermedad oportunista no refleja necesariamente un fallo de la terapia antirretroviral, sino que la inmunodepresión no ha mejorado a pesar de producirse una adecuada supresión de la replicación viral. De modo similar, un descenso acelerado del recuento de células T CD4+ sugiere la existencia de una inmunodeficiencia progresiva siempre que se realicen las suficientes mediciones como para asegurar la calidad del valor de marcador de los recuentos.

Una consideración final a hacer en la discusión sobre los cambios de terapia antirretroviral es el reconocimiento de que todavía existen límites en la elección de agentes disponibles, y que además la decisión de cambiar la terapia puede reducir las opciones de tratamiento futuro del paciente (véase Principio 7). Esta consideración puede influir en el facultativo de manera que sus decisiones al decidir cambiar la terapia pueden ser algo más conservadoras. La consideración de opciones alternativas de tratamiento debe tener en cuenta la potencia del régimen sustituido y la probabilidad de tolerancia y cumplimiento del régimen alternativo. Varios ensayos clínicos han demostrado que la supresión parcial del virus es superior a la no supresión del virus. Sin embargo, algunos facultativos y pacientes pueden preferir suspender el tratamiento para tener más opciones en el futuro o porque no puede conseguirse un efecto antivírico sostenido. Es conveniente consultar a un especialista en VIH cuando el médico está considerando cambiar la terapia. Cuando sea posible, los pacientes que requieran un cambio en su régimen antirretroviral pero a los que no les queden opciones de tratamiento utilizando los agentes ya aprobados, deben ser considerados para su inclusión en ensayos clínicos apropiados.

Opciones terapéuticas al cambiar la terapia antirretroviral

Las recomendaciones para el cambio de tratamiento difieren según cual haya sido la causa indicadora del cambio. Si en pacientes que han conseguido los objetivos virológicos deseados el cambio terapéutico viene indicado por intolerancia o toxicidad, debe sustituirse la droga que las causa, preferiblemente por un agente de la misma clase pero con un perfil de tolerancia o toxicidad diferente.

Si se han conseguido los objetivos virológicos pero el paciente está siendo tratado con un régimen de la categoría de los no preferidos (por ejemplo, dos NRTI o monoterapia), existe la opción de continuar con el mismo tratamiento y monitorizar cuidadosamente la carga viral, y la opción de añadir drogas al régimen actual para cumplir con los regímenes preferidos de tratamiento. La mayoría de expertos considera que los tratamientos con regímenes no preferidos están asociados eventualmente a un fallo virológico, y recomiendan la segunda opción.

Hoy por hoy, se dispone de pocos datos clínicos que permitan recomendar estrategias específicas de cambio de terapia en los pacientes que han fallado regímenes de tratamiento preferidos incluyendo IP; sin embargo, algunas consideraciones terapéuticas pueden servir de guía para tomar una decisión. Debido a la mutabilidad relativamente rápida del VIH, las cepas de virus resistentes a uno o más agentes emergen a menudo durante la terapia, particularmente cuando no se produce una máxima supresión de la replicación viral. En este sentido, es preocupante la evidencia de que se produce una amplia resistencia cruzada dentro de la clase de los IP. Datos recientes indican que las cepas virales resistentes a un IP tendrán una susceptibilidad reducida a la mayoría o a todos los otros IP. Así, la probabilidad de éxito de un nuevo régimen de un IP + dos NRTI puede ser limitada incluso si todas las drogas son distintas a las del régimen inicial, y muchos expertos incluirían dos IP en el nuevo régimen.

Se resumen (Tabla 15) algunas de las pautas más importantes a seguir al cambiar la terapia antirretroviral de un paciente; también se señalan algunas de las opciones de tratamiento disponibles cuando se ha tomado la decisión de cambiar la terapia (Tabla 16 ). Existen pocos datos que sugieran que cualquiera de estos regímenes alternativos será efectivo (Tabla 16), por lo que es deseable monitorizar cuidadosamente al paciente y consultar con expertos en el tratamiento de pacientes infectados con el VIH.

Idealmente, los cambios del régimen terapéutico debidos a fallo del tratamiento deben implicar un cambio total de la terapia a drogas con las que el paciente no haya tenido experiencia previa y con las que no se presuma la presentación de resistencias cruzadas. Ello supondría el uso de dos nuevos NRTI y un nuevo IP o NNRTI, dos IP con uno o dos nuevos NRTI, o un IP combinado con un NNRTI. Al utilizar combinaciones de IP, o un IP y un NNRTI, puede ser necesario modificar las dosis para compensar las interacciones entre drogas (Tabla 12). En algunas personas estas opciones pueden no ser posibles debido a experiencia previa con antirretrovirales, toxicidad, o intolerancia. En el paciente clínicamente estable con viremia detectable para el que no sea posible un cambio terapéutico óptimo, puede ser prudente aplazar el cambio de la terapia y esperar a que estén disponibles agentes antirretrovirales más nuevos y potentes. Se recomienda que tanto la decisión de cambiar la terapia como el diseño de un nuevo régimen se lleven a cabo contando con la asistencia de un médico especialista en el tratamiento de pacientes infectados con el VIH.

Infección VIH aguda

Consideraciones para el tratamiento de los pacientes que tienen infección aguda por el VIH.

Varios estudios indican que entre el 50%-90% de los pacientes infectados agudamente con el VIH presentan algunos de los síntomas del síndrome retroviral agudo (véase Tabla 17) y pueden por eso identificarse como candidatos para tratamiento temprano (18-21). Sin embargo, la infección VIH aguda no se reconoce a menudo en salud primaria por la similitud del complejo sintomático con la gripe u otras enfermedades comunes. También la infección primaria aguda puede ocurrir sin síntomas. Los médicos deben mantener un nivel de sospecha alto para la infección del VIH en todo paciente que presente un síndrome clínico compatible (Tabla 17) y se debe obtener una confirmación de laboratorio apropiada. La información con respecto al tratamiento de la infección del VIH aguda de los ensayos clínicos está limitada. Hay evidencia del efecto a corto plazo de la terapia en la carga viral y el recuento de células T CD4+ (22), pero aún no hay datos que demuestren un beneficio clínico del tratamiento antirretroviral de la infección primaria por VIH. Los ensayos clínicos que se han completado hasta la fecha también están limitados por tener muestras pequeñas, tiempo de seguimiento corto, y por el uso de regímenes de tratamiento que tienen actividad antivírica subóptima, de acuerdo a los estándares actuales. Aún así, estos estudios generalmente apoyan el tratamiento antirretroviral para la infección aguda del VIH. Los ensayos clínicos que continúan están dirigiéndose a la pregunta del beneficio clínico a largo plazo de los regímenes de tratamiento más potentes.

La razón teórica para la intervención temprana (véase Principio 10) es séxtuple:

• Suprimir el desencadenamiento inicial de la replicación vírica y disminuir la magnitud de la difusión del virus a través del cuerpo.
• Disminuir la severidad de la enfermedad aguda
• Alterar potencialmente el ‘set-point’ vírico inicial, lo cual podría a la larga afectar el índice de progresión de la enfermedad.
• Posiblemente reducir la frecuencia de mutación vírica debida a la supresión de la replicación vírica.
• Posiblemente reducir el riesgo de transmisión del virus
• Preservar la función del sistema inmunitario

El médico y el paciente deben ser conscientes de que el tratamiento para la infección primaria del VIH está basado en consideraciones teóricas y que los beneficios potenciales, descritos arriba, se deben sospesar frente a los riesgos potenciales (véase luego). La mayoría de los expertos dan el tratamiento de la infección aguda del VIH basándose en la justificación teórica, los datos a favor de limitados ensayos clínicos y la experiencia de especialistas clínicos en el VIH.

Los riesgos asociados con el tratamiento de la infección aguda por el VIH incluyen los efectos adversos en la calidad de vida que resultan de las toxicidades de las drogas y las limitaciones de las dosis; el potencial, si la terapia falla para suprimir eficazmente la replicación viral, desarrollo de resistencias que puede limitar las opciones de tratamiento futuras; y la potencial necesidad de continuar el tratamiento indefinidamente. Estas consideraciones son similares que las del inicio del tratamiento en el paciente asintomático (véase ‘Consideraciones del inicio del tratamiento en el paciente VIH asintomático’)

Decidiendo a quién tratar durante la infección VIH aguda.

Muchos expertos recomendarían la terapia antirretroviral para todos los pacientes en los que se demostrase una evidencia de laboratorio de infección VIH aguda (AII). Tal evidencia incluye ARN del VIH en plasma que se puede detectar usando un prueba sensible de PCR o bADN junto a una prueba de anticuerpos VIH negativa o indeterminada. Aunque la medida del ARN del VIH plasmático es el método preferible de diagnóstico, puede ser útil una prueba para el antígeno p24 si no esta disponible la prueba del ARN. Sin embargo una prueba negativa del antígeno p24 no descarta una infección aguda. Cuando la sospecha de infección VIH aguda es alta (p.e., como en un paciente que informa recientes conductas de riesgo en asociación con síntomas y signos sugestivos (Tabla 17) se debe realizar una prueba para ARN del VIH (BII).* Las personas pueden tener o no síntomas del síndrome retroviral agudo. La viremia ocurre agudamente después de la infección antes de la detección de una respuesta inmune específica; una prueba de anticuerpos indeterminada puede ocurrir en una persona en el proceso de seroconversión.

Aparte de los pacientes que tienen una infección VIH aguda primaria, algunos expertos también considerarían el tratamiento en pacientes en quienes se ha documentado que han tenido una seroconversión en los seis meses anteriores (CIII). Aunque el estallido de la viremia inicial en adultos infectados normalmente se ha resuelto en 2 meses, el tratamiento durante el periodo de 2-6 meses después de la infección se basa en la probabilidad de que la replicación del virus en los tejidos linfáticos todavía no está contenida al máximo por el sistema inmune durante ese tiempo.

Las decisiones concernientes al tratamiento para pacientes que tienen la prueba de anticuerpos positiva y que se cree que la infección es reciente, pero no se puede documentar el tiempo de la infección, debe hacerse siguiendo el algoritmo de ‘’Infección VIH asintomática’’ que se mencionó previamente (CIII). Ningún paciente debe tratarse hasta que no se documente la infección, exceptuando la profilaxis post-exposición con agentes antirretrovirales (23). A todos los pacientes sin un registro médico formal de una prueba VIH positiva (p.e., las personas con pruebas positivas por equipos para realizar en casa) deben someterse a una prueba ELISA y una prueba confirmatoria establecida (p.e., Western Blot) para documentar una infección por el VIH (AI).

Régimen de tratamiento para la infección primaria por el VIH.

Una vez el médico y el paciente hayan tomado la decisión de usar tratamiento antirretroviral para la infección primaria por el VIH, el tratamiento debe llevarse a cabo con la meta de suprimir los niveles de ARN del VIH en plasma por debajo de los niveles perceptibles (AIII). El peso de la experiencia actual sugiere que el régimen terapéutico para infección VIH aguda debe incluir una combinación de dos NRTI y un IP potente (AII). Aunque la mayoría de la experiencia hasta la fecha con IP en pacientes con infección aguda se tiene con ritonavir, indinavir o nelfinavir (2,24-26), no se tienen suficientes datos para realizar conclusiones firmes acerca de la recomendación de medicamentos específicos. Las combinaciones potenciales de los agentes disponibles es muy parecida a las que se usan en la infección establecida (Tabla 6). Estos regímenes agresivos se pueden asociar con varias desventajas (p.e., toxicidad de las drogas, elevado número de píldoras, coste de los medicamentos, y la posibilidad de desarrollar resistencias a las drogas que pueden limitar futuras opciones); lo último es probable si no se suprime adecuadamente la replicación del virus o si el paciente se ha infectado con una cepa vírica que ya es resistente a uno o más agentes.

El paciente debe ser cuidadosamente aconsejado para que considere estas potenciales limitaciones y las decisiones individuales solo se deben tomar después de sopesar los riesgos y secuelas frente a los teóricos beneficios del tratamiento. Cualquier régimen del que no se espera que suprima al máximo la replicación viral no se considera adecuado para tratar a una persona con infección aguda por el VIH (EIII) por qué 1) la meta última del tratamiento es la supresión de la replicación viral por debajo de los niveles de detección, 2) los beneficios del tratamiento se basan principalmente en consideraciones teóricas, y 3) no se ha documentado el beneficio de los resultados clínicos a largo plazo. Se necesitan estudios clínicos adicionales para delinear claramente el papel de la terapia antirretroviral en el período de infección primaria.

Seguimiento del paciente.

Las pruebas de niveles de ARN del VIH en plasma, el recuento de células T CD4+ y la supervisión de la toxicidad deben realizarse como se describió previamente en ‘’Uso de las pruebas de niveles de ARN del VIH en plasma y recuento de células T CD4+ como guía de las decisiones para el tratamiento’’, es decir, en el inicio de la terapia, después de 4 semanas, y cada 3-4 meses después (AII). Algunos expertos sugieren que la comprobación de los niveles plasmáticos de ARN del VIH a las 4 semanas no es útil para evaluar los efectos del tratamiento en la infección aguda porque las cargas vírales pueden estar descendiendo de los niveles pico de viremia en ausencia de tratamiento.

Duración del tratamiento para la infección VIH primaria.

Consideraciones para el tratamiento antirretroviral en adolescentes infectados por el VIH

Consideraciones para el tratamiento antirretroviral en embarazadas infectadas por el VIH

Las pautas para el tratamiento antirretroviral óptimo y para su inicio en la mujer embarazada infectada con el VIH, se guían por los mismos que se han delimitado para adultos no gestantes. (véase Principio 8). Por lo tanto el estado clínico, virológico e inmunológico de la mujer deben constituir el factor primario que guíe las decisiones terapéuticas Sin embargo, debemos aclarar que el efecto de tales drogas en el feto y el recién nacido se desconoce. La decisión de usar drogas antirretrovirales durante el embarazo debe ser hecha por la mujer después de discutir los beneficios conocidos y desconocidos y los riesgos para ella y el feto con su proveedor de cuidados de salud. Se recomienda un seguimiento a largo plazo de todos los nacidos de mujeres que han recibido tratamiento antirretroviral durante el embarazo.

En las mujeres que se encuentran en primer trimestre del embarazo y que no están recibiendo terapia antirretroviral se puede considerar el retraso del inicio del tratamiento hasta después de las 10-12 semanas de gestación dado que éste es el período de organogénesis cuando el embrión es más susceptible a los posibles efectos teratogénicos de las drogas; el riesgo de la terapia antirretroviral en el feto durante este periodo se desconoce. Sin embargo, esta decisión debe ser tomada cuidadosamente y debe discutirse por el profesional clínico con la mujer después de evaluar la salud general de la mujer y los riesgos y beneficios potenciales de retrasar la terapia varias semanas. Si los parámetros clínicos, virológicos o inmunológicos son tales que se recomendaría el tratamiento para una mujer no embarazada, muchos expertos recomendarían el inicio de tratamiento independientemente del tiempo de gestación. Las náuseas y los vómitos en los primeros meses de embarazo, que afectan la toma adecuada y la absorción de medicamentos orales, puede ser un factor que afecte la decisión de comenzar el tratamiento en el primer trimestre.

Algunas mujeres que están recibiendo tratamiento antirretroviral y se enteran de su embarazo lo suficientemente pronto pueden sentir preocupación por la teratogenicidad potencial de las drogas antirretrovirales y considerar la suspensión temporal del tratamiento hasta después del primer trimestre. Hasta el momento, no hay suficientes datos que puedan refutar o apoyar los riegos de teratogenicidad de las drogas antirretrovirales administradas durante las 10-12 primeras semanas de gestación. No obstante, un rebote en niveles virales se anticiparía durante el periodo de interrupción, y este rebote podría hipotéticamente asociarse con un aumento en el de riesgo de transmisión temprana del VIH en útero, o con la progresión de la enfermedad en la mujer. (27) Aunque son inciertos los efectos de todas las drogas antirretrovirales en el desarrollo del feto durante el primer trimestre del embarazo, muchos expertos recomiendan que si es posible se continúe el régimen de supresión máxima aún durante el primer trimestre.

Si se interrumpe el tratamiento antirretroviral durante el primer trimestre por cualquier razón, se deben suspender todos los agentes a la vez para así evitar el desarrollo de resistencias. Una vez reintroducidas, deben introducirse simultáneamente por la misma razón. La elección de qué agentes antirretrovirales usar en la gestante está sujeta a consideraciones únicas (véase principio 8). Salvo de zidovudina, en la actualidad se dispone de escasos datos acerca de la farmacocinética y seguridad de los agentes antirretrovirales durante el embarazo. En ausencia de datos, la elección de las drogas es necesario individualizarla discutiendo con la paciente los datos disponibles de cada droga en ensayos preclínicos y clínicos. Se suministra la clasificación en el embarazo que la FDA da a todos los agentes antirretrovirales aprobados actualmente y otras informaciones pertinentes (Tabla 18). Se desconoce el valor predictivo que tienen en humanos los efectos adversos de los ensayos y pruebas realizados in vitro o en animales. Muchos medicamentos que se usan comúnmente para tratar la infección del VIH o sus complicaciones pueden tener resultados positivos en una o más de estas pruebas de detección. Por ejemplo, el aciclovir da positivo en algunas pruebas in vitro por rotura cromosómica y carcinogenicidad y se asocia con algunas anormalidades fetales en ratas; sin embargo, hasta la fecha, los datos sobre la experiencia humana del Registro de Aciclovir Durante el Embarazo, no indican un riesgo más alto de defectos congénitos por exposición en útero al aciclovir (28).

De todos los agentes antirretrovirales análogos de los nucleósidos aprobados, hasta la fecha sólo la farmacocinética de ZDV y 3TC se han evaluado en mujeres embarazadas infectadas con el VIH (29,30). Ambos medicamentos parecen tolerarse bien en las dosis usuales de adultos, cruzan la placenta, alcanzando en sangre del cordón umbilical concentraciones similares a las observadas en la sangre de la madre durante el parto.

Todos los nucleósidos, con la excepción del ddI, tienen estudios preclínicos en animales que indican potencial riesgo fetal y se han clasificado como categoría de embarazo C por la FDA (Tabla 18); ddI se ha clasificado como categoría B. En estudios en primates, todos los análogos de los nucleósidos parecen cruzar la placenta, pero ddl y ddC aparentemente tienen significativamente menos transferencia placentaria (proporción de droga feto/madre de 0,3 a 0,5) que ZDV, d4T y 3TC (con proporción feto/madre > 0,7)(31).

De los NNRTI, sólo la nevirapina, administrada solo al comienzo del parto, ha sido evaluada en mujeres embarazadas (32). El medicamento fue bien tolerado después de una sola dosis, cruzó la placenta y logró una concentración en sangre neonatal equivalente a la de la madre. En este estudio, la eliminación de nevirapina se prolongó, después de administrar una dosis a la mujer durante el parto (vida media de 66 horas siguiendo a una dosis única)comparada con mujeres no embarazadas (vida media de 45 horas siguiendo a una dosis única). Aún no están disponibles los datos sobre el uso de dosis múltiples durante el embarazo. La seguridad y farmacocinética de la delavirdina no se ha estudiado aún en ensayos clínicos de fase I en mujeres embarazadas. En ensayos clínicos premarketing, se informaron resultados de 7 embarazos no planeados; tres de ellos fueron embarazos ectópicos y de tres nacieron niños sanos. Un bebé nació prematuramente, con un defecto del septo ventricular, de una paciente que recibió aproximadamente 6 semanas de tratamiento con delavirdina y ZDV al principio del embarazo. Efavirenz (Sustiva) es un inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de los nucleósidos (NNRTI) recientemente aprobado. En un estudio de toxicidad del fármaco, monos cynomolgus embarazados recibieron efavirenz desde el día 20 de la gestación hasta el día 150 en dosis de 30 mg/kg dos veces al día, con la que se conseguiría una concentración en plasma similar a la que se registra en humanos tratados con 600 mg diariamente (33). Tres de 20 fetos analizados presentaban graves malformaciones: anencefalia y anoftalmia unilateral en un feto; microftalmia en otro; y paladar hendido en el tercero (Tabla 18). No se registraron malformaciones en el grupo de animales de control. No existen datos sobre el potencial teratogénico en primates de otros NNRTIs, lo que no debería interpretarse como que la utilización de éstos otros agentes sea segura en caso de embarazo.

Aunque los estudios de las terapias de combinación con inhibidores de la proteasa en mujeres embarazadas infectadas con el VIH se están llevando a cabo, aún no hay datos disponibles con respecto a las dosis de los medicamentos, su seguridad y su tolerancia durante el embarazo. En ratones el indinavir tiene un sustancial paso placentario; sin embargo, en conejos se ha observado escaso paso placentario. Se ha demostrado un escaso pase placentario de ritonavir en ratas. Hay varias preocupaciones teóricas con relación al uso de indinavir en el embarazo. Indinavir se ha asociado con efectos secundarios (hiperbilirrubinemia y piedras en los riñones) que, en teoría, podrían ser problemáticos para el recién nacido, si es que ocurre paso transplacentario y el medicamento se administra poco antes del alumbramiento. Estos efectos secundarios son particularmente problemáticos debido a la inmadurez del sistema de las enzimas metabólicas del hígado neonatal, y la probable prolongación de la vida media del medicamento que aumenta la exposición al medicamento en el recién nacido, que puede conducir potencialmente a la exacerbación de la hiperbilirrubinemia fisiológica neonatal. Además, debido al funcionamiento neonatal inmaduro de los riñones y a la incapacidad del recién nacido de asegurar una hidratación adecuada, las altas concentraciones de medicamentos y/o la eliminación retrasada en el recién nacido, podría resultar en un riesgo mayor de cristalización y desarrollo de cálculos renales que las observados en los adultos. Estas preocupaciones son teóricas y estos efectos aún no han sido descritos, ya que la vida media del indinavir en adultos es corta y estas preocupaciones pueden ser pertinentes sólo si el medicamento es administrado muy cercano al tiempo del alumbramiento. La diabetes gestacional es una complicación relacionada con el embarazo que se puede desarrollar en algunas mujeres; la administración de cualquiera de los cuatro inhibidores de la proteasa actualmente disponibles se ha asociado con el comienzo de una diabetes mellitus, hiperglucemia y exacerbación de una diabetes mellitus preexistente en pacientes infectados por el VIH (34). El embarazo es un factor de riesgo conocido para la hiperglucemia y se desconoce si el uso de IP puede exacerbar este riesgo de hiperglucemia. Los proveedores de cuidados de salud que cuidan a mujeres embarazadas a las que se les administran IP deben ser conscientes de la posibilidad de la hiperglucemia y deben vigilar estrechamente los niveles de glucosa de sus pacientes e instruirlas de cómo reconocer los síntomas iniciales de la hiperglucemia.

Hasta la fecha, la única droga que ha demostrado reducir el riesgo de transmisión perinatal del VIH es la ZDV cuando se administra conforme al siguiente régimen: administrada oralmente después de la 14 semana de gestación y continuada durante todo el embarazo, administrada intravenosamente durante el periodo del intraparto y administrada oralmente al recién nacido durante las 6 primeras semanas de vida (35). Este régimen de quimioprofilaxis ha demostrado reducir el riesgo de transmisión perinatal en un 66% en un ensayo clínico randomizado doble-ciego, ACTG pediátrico 076 (36). En la actualidad no hay suficientes datos para justificar la sustitución de la ZDV por otro agente antirretroviral para reducir la transmisión perinatal del VIH; investigaciones futuras dilucidarán esta interrogante. Por ahora, si se administra una combinación de antiretrovirales a la mujer embarazada para tratamiento de la infección VIH, la ZDV debe ser incluída como un componente del régimen terapéutico antenatal siempre que sea posible y los componentes intraparto y neonatales de ZDV del régimen de quimioprofilaxis deben ser administrados con el propósito de reducir el riesgo de transmisión perinatal. Si a una mujer no se le administra ZDV como componente del régimen antenatal de antirretrovirales (p.e., a causa de una historia previa de severa toxicidad no amenazante de la vida relacionada con la ZDV o por una opción personal), la ZDV intraparto y neonatal se debe continuar como se recomendó; cuando el uso de la ZDV está contraindicado en la mujer, el componente intraparto puede anularse, pero el componente neonatal sigue recomendándose. No deben administrarse ZDV y d4T juntos debido al antagonismo farmacológico potencial. Cuando d4T es el nucleósido preferido para el tratamiento de una mujer embarazada, se recomienda que la ZDV antenatal no se agregue al régimen; sin embargo, la ZDV intraparto y neonatal todavía debe darse.

El régimen de dosificación antenatal utilizado en el estudio sobre profilaxis de la transmisión perinatal PACTG 076 fue de 100 mg de ZDV 100 mg administrados 5 veces al día: dicho régimen fue seleccionado basándose en la dosificación estándar de ZDV para adultos en el momento en que se diseñó el estudio en 1989 (Tabla 19). Sin embargo, datos recientes han indicado que la administración de ZDV tres veces al día puede mantener el trifosfato de ZDV intracelular a niveles comparables a los que se observan con dosis más frecuentes (37,38).

También se ha observado una respuesta clínica comparable en ensayos clínicos con pacientes que recibían ZDV dos veces al día (39–41). Así, el régimen estándar de dosificación de ZDV para adultos en la actualidad es de 200 mg tres veces al día, o de 300 mg dos veces al día. Se esperaría que un régimen de dosis menos frecuentes aumentaría la adherencia de la madre al régimen de profilaxis perinatal con ZDV, por lo que constituye un aceptable régimen de dosificación antenatal alternativo. En un reciente estudio llevado a cabo en Tailandia sobre profilaxis de la transmisión perinatal (antenatal e intrapartum) mediante un régimen corto de ZVD, se demostró que la administración de ZDV 300 mg dos veces al día durante 4 semanas antes del nacimiento y de 300 mg orales cada 3 horas durante el parto reducía la transmisión perinatal en un 50% aproximadamente en comparación a un placebo (42). La menor eficacia del régimen corto de 2 fases con ZDV estudiado en Tailandia en comparación con el régimen de profilaxis con ZDV de 3 fases utilizado en PACTG 076 y recomendado en los Estados Unidos puede deberse a una menor duración del tratamiento antenatal con ZDV, a la administración oral en lugar de intravenosa durante el parto, a la ausencia de tratamiento para el niño, o a una combinación de estos factores. En los Estados Unidos, y para prevenir la transmisión perinatal del VIH, se recomienda la identificación de mujeres embarazadas infectadas con el VIH antes del mismo embarazo o lo antes posible durante el mismo, y la utilización del régimen completo de 3 fases con ZDV utilizado en el estudio PACTG 076.

El uso por un tiempo limitado solo de ZDV durante el embarazo para la quimioprofilaxis de la transmisión perinatal es polémica. Deben discutirse los beneficios potenciales de regímenes antiretrovirales de combinación normales para el tratamiento de la infección de VIH y ofrecerse a todas las mujeres embarazadas. Algunas mujeres pueden desear reducir el riesgo de exposición de su feto a las drogas antirretrovirales durante el embarazo pero también desean reducir el riesgo de transmisión del VIH a su niño. Para las mujeres en las que el comienzo de la terapia antirretroviral para el tratamiento de su infección VIH sería considerado optativo (p.e., recuento de células T CD4+ >500/mm3 y <10.000-20.000 copias/ml de ARN del VIH en plasma), el uso durante un tiempo limitado de ZDV durante el segundo y tercer trimestre del embarazo es menos probable que induzca el desarrollo de resistencias debido a la replicación viral limitada que existe en la paciente y la exposición limitada en el tiempo a la droga antirretroviral. Por ejemplo, el desarrollo de resistencia era raro entre la población saludable de mujeres que participaron en PACTG 076 (43). El uso de quimioprofilaxis de ZDV solo durante el embarazo podría ser una opción apropiada para estas mujeres. Sin embargo, para mujeres que tienen la enfermedad más avanzada y/o niveles más altos de ARN del VIH, las preocupaciones sobre resistencia son mayores y a estas mujeres debe aconsejarse que un régimen de combinación de antirretrovirales que incluya ZDV para reducir el riesgo de la transmisión sería más óptimo para su propia salud que el uso de la quimioprofilaxis de ZDV exclusivamente.

La supervisión y uso del ARN del VIH-1 para el manejo de decisiones terapéuticas que se hace durante el embarazo debe realizarse como se recomendó para las personas no gestantes. La transmisión del VIH de la madre al hijo puede ocurrir con cualquier nivel absoluto de ARN del VIH-1 ARN materno. En mujeres no tratadas, niveles más altos de ARN del VIH-1 se correlacionan con un riesgo de transmisión aumentado. Sin embargo, en mujeres tratadas con ZDV esta relación se atenúa notablemente (34). La ZVD es eficaz reduciendo la transmisión sin tener en cuenta el nivel del ARN del VIH de la madre. Por consiguiente, la utilización del régimen completo de quimioprofilaxis con ZDV, incluyendo ZDV intravenosa durante el parto y al recién nacido durante las primeras 6 semanas de vida, sola o en combinación con otros antirretrovirales, debe discutirse con y debe ofrecerse a todas las mujeres embarazadas infectadas por el VIH sin tener en cuenta su nivel de ARN del VIH-1. Se anima encarecidamente a todos los proveedores de cuidados de salud que están tratando a mujeres embarazadas infectadas por el VIH a que informen los casos de exposición prenatal a drogas antirretrovirales (administradas exclusivamente o en combinaciones) al Antiretroviral Pregnancy Registry. El Registro recoge datos observacionales, no experimentales, con respecto a la exposición a antirretrovirales durante el embarazo con el propósito de evaluar la potencial teratogenicidad. Los datos del Registro se usarán para complementar los estudios de toxicología animal y como ayuda a los médicos para sopesar los riesgos potenciales y beneficios de tratamiento para pacientes individuales. El registro es un proyecto de colaboración de un comité asesor de obstétras y pediatras, personal del CDC y NIH y personal de los fabricantes farmacéuticos. El Registro permite el anonimato de los pacientes y el seguimiento después del nacimiento lo hacen los empleados del Registro a partir del médico informante. Deben dirigirse referencias al Antiretroviral Pregnancy Registry, Post Office Box 13398, Research Triangle Park, NC 27709-3398; teléfono 919–483–9437 o 1–800–258–4263; fax 1–800–800–1052.